【摘 要】
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背景:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种复杂的中枢神经系统退行性病变,病因迄今仍未完全明确。多奈哌齐为抗AD的代表药物,且中药复方与多奈哌齐联用,可以提高多奈哌齐抗AD的治疗效果,减轻其毒副作用,但其中抗AD的基础中药复方及其作用机制尚不清楚,而网络药理学等方法为此提供了可能的研究路径。目的:探讨与多奈哌齐联合使用的基础中药复方治疗AD的潜在靶点及作用机制。方法:第
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背景:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种复杂的中枢神经系统退行性病变,病因迄今仍未完全明确。多奈哌齐为抗AD的代表药物,且中药复方与多奈哌齐联用,可以提高多奈哌齐抗AD的治疗效果,减轻其毒副作用,但其中抗AD的基础中药复方及其作用机制尚不清楚,而网络药理学等方法为此提供了可能的研究路径。目的:探讨与多奈哌齐联合使用的基础中药复方治疗AD的潜在靶点及作用机制。方法:第一部分,检索中英文数据库:中国知网、维普、万方数据库、Pub Med、Web of Science。检索时限:从建库至2019年12月。运用循证医学方法,结合本文给定的纳入和排除标准,筛选出纳入文献。统计纳入文献中与多奈哌齐联合使用治疗AD的所有中药。基于中医基本病机,运行SPSS Modeler软件的Apriori算法,选取提升度>1,且支持率与置信度均较高的抗阿尔茨海默病的基础中药复方。第二部分,检索TCMSP平台及《中华本草》中所知的各中药化学成份,在Pub Chem中检索其活性化合物结构式,将其导入Pharmmapper数据库获取药物相关靶点;在TCMSP、OMIM、TTD、Pharm Gkb、CTD、Genecard、Drug Bank数据库中检索AD相关基因,然后将药物靶蛋白与疾病基因匹配,筛选共同基因靶点;构建蛋白相互作用网络(PPI),通过Cytoscape的Network Analyzer工具进行靶点的拓扑属性分析;用KOBAS 3.0进行GO富集分析和KEGG Pathway分析。结果:第一部分:共筛选出纳入文献28篇,Meta分析结果显示中药复方联合多奈哌齐治疗AD与单独使用多奈哌齐相比,可以增加MMSE评分,降低ADL评分,降低了不良事件的发生率,差异有统计学意义;基于数据挖掘及中医基本病机,得到抗AD的基础中药复方(SYR):石菖蒲、远志、肉苁蓉。第二部分:得到SYR与AD匹配靶点41个,网络分析结果表明,靶点涉及SYR中13个活性成分,其GO富集分析结果示,在分子功能中主要与辅酶、阴离子、维生素、丝氨酸型肽酶、蛋白激酶A及有机环化合物等结合,在生物过程中主要参与癌细胞、神经营养素信号、胰岛素信号、代谢途径、抗胰岛素性等信号通路,涉及的主要细胞组分为髓鞘形成、细胞外区域、细胞器外膜、线粒体、有丝分裂DNA损伤检查点、蛋白质线粒体定位等;其KEGG Pathway分析结果示,参与细胞运动的正调控、凋亡过程的调控、生物质素调节、对外部刺激的反应、细胞间信号传导、蛋白质代谢的生物过程。结论:1.循证医学、网络药理学、统计学相结合的方法,可以发现联合多奈哌齐治疗AD的基础中药复方及其潜在靶点、作用机制。2.基础中药复方(SYR)有可能通过调节潜在靶点MAPK14、PTGS2以抑制细胞的炎症的反应,调控AR参与抗氧化应激反应,调节ESR1以减少Aβ生成,激活m TOR、BDNF参与神经发育等过程。同时通过参与胰岛素信号通路及神经营养素信号通路等,调控多种激素、炎症反应、乙酰胆碱受体以发挥增强多奈哌齐疗效的作用,从而干预AD进程,改善AD患者认知与记忆功能。
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