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肝细胞肝癌(HCC)已成为日益严重的临床问题,它是全球癌症死亡的第二大原因。HCC的发病机制复杂,危险因素较多,其中慢性丙型肝炎(CHC)是重要的危险因素。丙型肝炎病毒(HCV)感染者治疗后虽能获得持续病毒学应答(SVR),但与肝细胞肝癌发生风险关联性的证据尚需进一步评估。 目的: 系统评价丙型肝炎患者治疗后获得SVR与HCC发病之间的关联,并对证据质量进行评估。 方法: 制订meta分析的文献纳入和剔除标准,计算机检索MEDLINE(1946年~2015年12月)、EMbase(1980年~2015年12月)、Cochrane图书馆(起初~2015年12月)以及中国生物医学文献服务系统(HTTP)(1979年~2015年12月)等数据库,收集丙型肝炎病毒(HCV)感染者治疗后,获得SVR与发生HCC关联的临床观察性研究。数据提取和文献质量评价由两名研究人员独立进行,文献质量利用纽斯卡尔量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评价标准,采用Cochrane协作网专用软件RevMan5.3.3对数据进行统计分析,并使用GRADE pro version3.6软件,对合并后的证据质量进行综合评估。 结果: 1.被纳入的11项研究,包括5763例病人,来自6个国家和地区;平均年龄范围37岁~59岁,治疗后随访平均长度2.1年~14.4年,最长达30.6年。 2.在5763例病人中,33.0%(1899/5763)经治疗后获得SVR;所有纳入研究的病人在随访期间7.0%发展成为HCC(404/5763),其中获得SVR的病人有2.2%(42/1899)的病人发展成为HCC,未获得病毒学应答(non-SVR,NR)的病人有9.4%(362/3864)发展成为HCC。 3.合并分析患者获得SVR与发生HCC的关联,结果显示:①HCV感染者经治疗后约7.0%(404/5763)的病人发展成为HCC,其中获得SVR的病人约2.2%(42/1899)发展成为HCC,显著低于NR病人发展成为HCC的发病率9.4%(362/3864),两者比较有显著性差异(Z=8.93,P<0.00001);②在肝脏疾病所有阶段获得SVR与减少HCC相对风险有关,相对危险度(RR)为0.22,95%CI(0.16~0.31),Z=8.93,P<0.00001;获得SVR感染者进展为HCC的发病风险是未获得SVR感染者22%。③发病比值比(OR)为0.20,95%CI(0.14~0.29);Z=9.07,P<0.00001;④未获得SVR的HCC患者,因未获得SVR而进展成为HCC的归因危险度(归因分值)[AR(RD)]为8.0%(95%CI:7.0%~9.0%);Z=11.76,P<0.00001;⑤异质性(heterogeneity)试验显示,纳入的研究有中等大小的不一致性(x2=19.01,I2=47%,P=0.04)。 4.合并分析患者获得SVR与发生肝脏相关死亡事件的关联,结果显示:①HCV感染者经治疗后,共计4.6%(170/3724)的病人发生与肝脏相关死亡,其中获得SVR的病人约1.0%(9/869)发生与肝脏相关死亡,显著低于NR病人发生与肝脏相关死亡率5.6%(161/2855),两者比较有显著性差异(Z=5.83,P<0.00001);(②获得SVR与减少肝脏相关的死亡率相关,RR=0.15,95%CI(0.08~0.29),Z=5.83,P<0.00001;获得SVR感染者发生与肝脏相关死亡的风险是未获得SVR感染者15%。③获得SVR较NR患者发生与肝脏相关死亡的风险比(HR)为0.15,95%CI(0.11~0.21),Z=5.99,P<0.00001;④未获得SVR的HCC患者,因未获得SVR而发生与肝脏有关死亡的归因危险度(归因分值)[AR(RD)]为6.0%,95%CI:5.0~7.0%%;Z=9.52,P<0.00001;⑤异质性实验显示,纳入的研究有较小的不一致(x2=3.38;I2=0%,P=0.76)。 5.使用GRADE评价系统对获得SVR与发生HCC风险关联的合并分析证据评估,基于效应量大(large-effect)因素,升级评估证据质量(large+)为中等质量证据。 6.使用GRADE评价系统对获得SVR与肝脏相关死亡事件关联的合并分析证据评估,基于效应量大(large-effect)因素,经GRADE评价系统评估升级评估证据质量(very2+)为高级质量证据。 结论: HCV感染者任意阶段治疗后获得SVR可能减少HCC的发生和死亡,证据分别为中等和高级质量。