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Pyranonaphthoquinone类抗生素是一类从多种不同细菌和真菌中分离得到的活性化合物，因其新颖的萘醌并吡喃类母核结构和独特的生物活性机制，而受到合成化学家和药物化学家的广泛重视。 Medermycin是Pyranonaphthoquinone类抗生素中非常具有代表性的一个天然产物。结构上，Medermycin不但具有经典的萘醌并吡喃内酯类四环结构，其四环片段还与氨基糖以C-C糖苷键相连，而其糖苷化位点曾引发过争议;活性上，其抗菌、抗肿瘤活性都达到了纳摩尔级别，且具有独特的生物还原烷基化的作用机制;而其生物来源远远不能满足研发需求，已报道的全合成方法又存在路线长、收率低、条件苛刻等缺点。因此，通过发展新的合成方法，有可能实现Medermycin的方便合成，进而进行衍生物的合成和作用机制研究。 我们课题组围绕天然产物Medermycin进行的研究工作主要包括以下几个方面:1）通过改变糖基片段的引入顺序，对其进行全合成研究，希望发展一条更简短、更高效的合成路线;2）以发展的合成方法学为基础，进行天然产物结构衍生化和基于天然产物的多样性化合物库的快速构建，为活性筛选、机制研究和先导物发现提供基础;3）基于天然产物的醌类结构片段，设计合成了一类新的氨基醌类导向基团，用以导向一类新的羰基α位氧化反应，并将其成功运用到FGFR抑制剂AZD4547的衍生物合成中。 首先，我们在将糖苷化的反应次序后移的指导思路下，以七步、10％的总收率合成了四环片段3-15，并以六步、9％的总收率合成了糖片段3-22。之后，我们通过3-15与3-22的一步糖苷化反应得到了天然产物Medermycin的含糖类似物3-41，并在糖苷化反应底物筛选及条件优化过程中合成了一些结构新颖的桥环化合物3-35和并环化合物3-42。 随后，我们在Medermycin活性机制研究结果的指导下，对其进行了基于药效团的结构衍生化。 一方面，我们基于Medermycin中的苯醌并吡喃内酯类三环结构，利用全合成研究中发展的合成路线与方法，成功以四步、42％的总收率完成了三环药效团4-8的合成，并以其作为衍生化的关键中间体，合成了苯醌7位取代、8位取代及7、8位并环取代的三类衍生物。随后的活性筛选表明，7位、8位取代的衍生物具有微摩尔级别的抗肿瘤活性;而无取代的化合物4-8则具有微摩尔级别的Sortase A酶抑制活性。机制研究表明，化合物4-8a与蛋白的作用模式主要是醌片段介导的生物大分子的烷基化。 另一方面，我们基于Medermycin中的另一药效团——萘醌类结构片段，设计合成了第二大类Medermycin的衍生物。这类衍生物包括2位衍生化的萘醌金刚烷系列化合物和基于结构设计合成的萘醌5位衍生化产物。其中，萘醌5位衍生化产物又包括5位烯基取代衍生物、5位氨基取代衍生物和萘酚并恶唑类四环衍生物三个系列。对以上四个系列化合物进行的活性筛选结果表明，萘醌金刚烷系列化合物具有微摩尔水平的细胞毒活性，其中化合物4-21b对KB肿瘤细胞及VCR耐药的KB肿瘤细胞的抑制活性达到纳摩尔级别;同时，这一系列化合物也是一类新型的SortaseA酶抑制剂，部分化合物的IC50值达到了5μM以下。另外，5位烯基取代的萘醌类衍生物也表现出了较强的抗肿瘤活性，其中化合物4-67对A549肿瘤细胞的活性达到了纳摩尔级。 最后，我们在对衍生化中合成的一系列氨基醌类衍生物的反应性质的研究指导下，设计并合成了一类新的氨基蒽醌类导向基团;在该导向基团的诱导下，我们发展了一类新的区域选择性的羰基α位氧化反应，并将其成功应用到了FGFR抑制剂AZD4547衍生物的合成中。合成的十几个衍生物部分具有与AZD4547相当、甚至更好的FGFR1抑制活性，可作为先导物进行进一步的分子靶向抗肿瘤药物研发。