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手性有机小分子催化剂是继过渡金属催化剂和生物酶催化剂后第三类重要的不对称合成催化剂。目前，小分子催化剂本身仍然具有很大的局限性，如何深刻认识和理解催化机理和反应历程、进一步提高催化剂选择性和催化效率以及设计开发全新的催化体系都是亟待解决的关键问题。本文紧密围绕不对称小分子催化领域内上述问题，以“新型小分子催化剂的设计、合成、开发”为核心研究目标和研究内容，分别从新型催化剂的组合化学筛选以及新型催化剂的仿生设计等方面进行了系统的研究。
目前，以快速平行构建手性催化剂库及高通量筛选为主要特征的组合不对称催化剂筛选方法已成为研究发现手性催化剂十分有效的手段。然而，组合化学方法在手性小分子催化反应中的应用却十分有限。因此，如何在小分子骨架上实现多官能团的合理组合以及开发简单快捷构建多样化手性催化剂库新方法，是小分子催化剂研究领域亟待解决的关键问题。针对上述问题，本文探讨了共价组合策略和非共价负载策略在新型催化体系开发中的应用：
(1)以手性吡咯环为手性骨架，以"click"化学为合成手段，发展了一条方便快捷构建手性吡咯—唑环类小分子催化剂库的新方法。将此策略应用于不对称Michael催化剂的筛选，构建了包含50个分子的化合物库，并成功筛选出了高选择性的催化剂。研究结果表明，从叠氮基团到唑环的"Click"转化能够在手性小分子骨架中引入极性微环境和空间屏蔽基团，确保了催化剂的高活性和高选择性，为"Click"策略进一步的开拓和应用提供了理论支持。
(2)纯水相中的不对称催化一直是不对称催化合成中一个具有挑战性的领域。借鉴酶催化中疏水空腔的思想，我们利用酸碱自组装的原理，通过“手性胺+疏水性质子酸”的策略原位生成水相不对称有机小分子催化剂，从而发展了一类快速构建和筛选水相不对称催化剂的新方法。研究表明，现有的能成功用于有机相的手性二胺催化剂都可以通过该方法转化为高效的水相不对称催化体系。通过筛选，发现了适用于4-取代环己酮的高效去对称化水相催化体系，可以通过直接aldol反应一步生成唯一的单一手性化合物。该组合筛选策略也可成功应用到其它反应比如不对称Michael反应等。
自然界中的酶通常都利用赖氨酸残基的伯氨基作为催化活性单元。受此启发，自19世纪以来，化学家一直都在试图找寻简单的伯胺催化模拟体，但直到小分子催化方兴未艾的今天，该方面的研究进展仍然十分有限。向自然学习，本文系统考察了影响简单非手性伯胺类化合物烯胺催化活性的各种因素比如双官能团的种类、链接、空间结构以及反应介质等。在此基础之上设计合成了系列手性伯胺催化剂，并从中筛选得到了以手性环己二胺为骨架的伯胺—叔胺型手性伯胺催化剂，成功实现了一系列重要的直接aldol反应的高效、高选择性催化：
(1)研究发现上述手性伯胺—叔胺类二胺催化剂能有效催化链状脂肪酮类的直接aldol反应，而且在反应中首次得到了此类底物的syn选择性，而以脯氨酸为代表的大多数二级胺催化剂并不能很好地催化此类aldol反应，在为数不多的几个例子中，也主要生成anti型的产物。
(2)在生物体内，二羟基丙酮磷酸(DHAP)与醛的aldol反应是构建糖分子的重要反应。长久以来，化学家致力于开发相应的化学催化剂催化不对称双羟基丙酮的直接aldol反应，但都不成功。研究发现伯胺—叔胺类二胺催化剂能非常有效催化未保护双羟基丙酮的直接aldol反应，反应高选择性(syn/anti＞99∶1，＞99％ee)地生成syn-型手性多羟基糖类化合物；而对于保护的环状双羟基丙酮，利用同一催化剂可以选择性得到anti型的产物。本文所设计开发的手性伯胺化合物是目前二羟基丙酮直接aldol反应最有效的不对称催化体系，而且通过一类简单的催化剂可以得到四种非对映异构体aldol产物，有效模拟了四种DHAP-aldolase催化。反应同样也可推广到单羟基酮类的aldol反应，选择性生成syn-1，2-双羟基产物。
(3)以丙酮酸为底物的aldol反应是生物体内生成唾液酸类糖化合物的重要反应，已知此类aldolase(Ⅰ型)的催化机制是以赖氨酸伯胺基为活性官能团的多官能团协同催化。利用设计合成的手性伯胺化合物，成功实现了类似pyruvate-aldolase催化。反应以丙酮酸类似物丙酮缩醛为aldol给体，高选择性地(＞90％ee)生成预期的直接aldol产物。除了简单的丙酮缩醛，该反应也可应用于取代的羰基缩醛给体，给出十分优异的syn选择性(＞99∶1 syn/anti)和对映选择性(99％ee)，而一般的二级胺催化剂比如脯氨酸不能催化此类反应。