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糖皮质激素是临床上常用的抗炎药物,在临床应用时,会产生诸多不良反应,因此增强药效,减轻不良反应,是研制新一代甾体抗炎药物迫切需要解决的问题。本论文通过酯化反应,将具有诸多生物活性的富勒烯C60与糖皮质激素类药物分子通过共价键相连接,得到了C60-可的松、C60-氢化可的松、C60-泼尼松、C60-泼尼松龙和C60-地塞米松5种新的C60-糖皮质激素化合物。
研究了C60-糖皮质激素与药物性质有关的粒径、Zeta电位和脂溶性等理化性质。使用荧光分光光度计和激光光解装置研究了新化合物的光物理学特性,发现C60-糖皮质激素在350和355 nm波长光激发下,可产生荧光和三重态,且三重态能够将能量转移给O2分子而淬灭。通过紫外一可见吸收光度法、ESR技术和质谱分析方法研究发现C60-地塞米松具有清除自由基的功能。研究结果表明,C60-糖皮质激素依然保持C60的主要特性,从而为C60-糖皮质激素的药理研究以及筛选出高效、低毒的新一代甾体抗炎药物提供了科学依据。
对二甲苯所致小鼠耳壳炎症的抑制作用表明5种C60-糖皮质激素都保持了原料药糖皮质激素的抗炎活性,其中C60-地塞米松的抗炎作用和地塞米松原料药相比有明显的提高。体外培养淋巴细胞增殖实验和脾指数的变化测定表明,C60-地塞米松的免疫抑制活性有所降低。抗炎活性的增强可能与药物粒径增大和脂溶性增强有关,而免疫抑制活性的降低应该归结于C60基团的清除自由基性质。研究了口服C60-地塞米松对小鼠的毒性效应,包括对小鼠的学习和记忆功能的影响和致死效应,指出地塞米松分子连接上C60后显著降低了地塞米松原有的毒性,特别是非常有效地减轻了对实验小鼠的学习和记忆功能的损伤。由此可见,富勒烯C60和糖皮质激素的化学连接可能是研制新甾体抗炎药物的一条有希望的途径。