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目的：探讨丙戊酸(valproic acid，VPA)对人卵巢癌细胞株SKOV<,3>细胞增殖以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、上皮性钙粘附素(E．cadherin)和基质金属蛋白酶2、9(matrix metalloproteinase-2、9)表达的影响。
方法：将VPA以不同浓度(0、1、2、3、4、5mmol/L)、不同作用时间(24、48、72h)作用于SKOV<,3>细胞，在相差显微镜下观察细胞形态的变化；用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法测定细胞增殖；用流式细胞仪测定细胞周期动力学变化；用免疫细胞化学方法检测VEGF、E-cadherin及MMP-2和MMP-9蛋白表达情况；用流式细胞学测定SKOV3细胞VEGF、E-cadherin及MMP-2和MMP-9蛋白含量。
结果：(1)倒置显微镜下观察：对照组细胞生长旺盛，呈丛簇状排列，细胞长梭形或多边形，细胞形态饱满，胞质丰富，胞核居于细胞中央；实验组当用药浓度为≤2mmol/L时，细胞生长未见明显抑制，3mmol/L以上随药物浓度增加，贴壁的正常细胞数逐渐减少，这些细胞多散在或呈小堆排列，细胞皱缩呈圆形或卵圆形，胞质皱缩。
(2)VPA浓度为3～5mmol/L时，对SKOV3细胞体外生长均有明显的抑制作用。作用第3d时，细胞抑制率分别为18.92％、32.70％、48.65％，呈现明显的剂量依赖关系。在同一药物浓度下，细胞抑制率随作用时间的延长有增加趋势：同一作用时间，细胞抑制率随药物浓度的增加有增加趋势。
(3) VPA处理24h后开始出现细胞周期阻滞，随浓度增加G<,1>期细胞百分率增加，同时伴随S期细胞百分率减少，G<,2>、M期变化不明显。在一定的浓度随之增加。相同药物浓度，不同作用时间所诱导的SubG<,1>百分率比较差异有统计学意义(P<0.05)；作用时间相同，增加药物浓度，SubG<,1>百分率比较，其差异有统计学意义(P<0.05)。
(4)免疫细胞化学显示VEGF、MMP-2及MMP-9蛋白阳性表达部位主要位于细胞浆，实验组(3mmol/L)与对照组(0mmol/L)染色位置一致，但对照组染色强度较强；E-cadherin蛋白阳性信号主要位于细胞浆和细胞膜，实验组(3mmol/L)与对照组(Ommol/L)染色位置一致，但染色强度明显增加。
(5)流式细胞仪检测结果表明，在给药48h后E-cadherin蛋白表达增强，VEGF、MMP-2及MMP-9蛋白表达均减弱，对照组与实验组的荧光指数有明显的统计学意义(P<0.05)。
结论：(1)VPA对体外培养的上皮性卵巢癌sKOV<,3>细胞生长有明显的抑制作用。
(2)VPA抑制SKOV<,3>细胞生长作用与其诱导的细胞周期G<,l>阻滞和细胞凋亡有关。
(3)VPA能下调SKOV<,3>细胞MMP-2及MMP-9的表达，上调E—cadherin的表达，可能具有抑制肿瘤细胞转移的作用。
(4)VPA能下调VEGF表达，可能具有抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。
(5)本研究结果表明VPA有可能成为应用前景广泛的新型无毒的抗卵巢癌药物。