抗氧化剂马齿苋酰胺E及其衍生物的合成

• 作 者: 刘册家
• 机 构: 山东大学
• 出 处: 山东大学
• 发表日期: 2010年期

马齿苋是马齿苋科马齿苋属植物，为我国传统的药食两用植物。马齿苋具有清热解毒、凉血止血的功能，现代药理研究表明马齿苋具有抗菌、松弛肌肉、降血脂和抗动脉粥样硬化、抗炎、镇痛等活性，并具有显著的抗氧化、抗衰老和抗老年痴呆作用。马齿苋酰胺E(oleraeeinE)是从马齿苋中分离得到的四氢异喹啉类生物碱，具有体外抗氧化、神经保护、抗菌和抗病毒作用，可能是马齿苋体内抗氧化和抗老年痴呆作用的重要药效物质基础之一，为了证实这一猜想，大量制备马齿苋酰胺E成为药效学研究的前提和关键。由于马齿苋酰胺E在植物中含量相对较少，利用传统的植化方法从马齿苋药材中分离制备繁琐费事，采用合成方法是解决这一问题的最佳途径。　　
本论文在探索马齿苋酰胺E多条合成路线的过程中，最终确定了以3,4-二甲氧基苯乙胺和2,5-二甲氧基二氢呋喃为原料，苯并三唑为催化剂，通过氨基酰化环合和脱甲基两步反应合成马齿苋酰胺E的合成路线，使总收率达到36.57％；首次利用正交设计法对该路线中合成马齿苋酰胺E中间体（化合物1）的物料配比、催化剂用量、乙酸用量三个参数进行优化，发现最优反应条件是A1B2C2（物料配比1:1，催化剂与2,5-二甲氧基二氢呋喃摩尔比为1.2:1，乙酸浓度8.8mol/L)，收率达到39.32％；首次考察了脱甲基试剂BBr3、HBr/HAc、AlCl3对马齿苋酰胺E中间体脱甲基化反应的影响，收率分别为93.75％，30％，O，确定了最佳脱甲基试剂为BBr3；通过对上述合成工艺参数的优化，我们进行了工艺的中试放大，制备了3.1g马齿苋酰胺E；此外，我们还合成了马齿苋酰胺E的衍生物：8,9-二甲氧基-1,2,5,6,lOb-四氢吡咯[2,1-a]异喹啉-3-酮（化合物1），8,9-二甲氧基-1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯[2,1-a]异喹啉（化合物2）；以L-抗坏血酸(VC)和丁羟基茴香醚(BHA)为阳性对照，比较了马齿苋酰胺E、化合物1和化合物2的DPPH自由基清除活性，发现化合物2活性最高，EC50为5.09μM，马齿苋酰胺E活性(EC50=15.35μM)与BHA(EC50=14.04μM)和VC(EC50=15.221aM)相当，当马齿苋酰胺E结构中的两个羟基被甲氧基取代后，化合物1抗氧化活性极弱。　　
马齿苋酰胺E的大量合成为研究马齿苋体内药效物质基础提供了物质保障；马齿苋酰胺E的合成路线和工艺参数的优化将为其最佳中试制备工艺路线的确定提供理论依据；对马齿苋酰胺E及其衍生物进行抗氧化活性比较，将部分阐明构效关系，并为筛选活性更强的化合物提供理论依据。