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肾细胞癌(Renal cell carcinoma RCC)是泌尿系统致死率最高的肿瘤。目前，对肾癌的最主要治疗方法是手术切除。然而，大约有30％的病人在确诊时候已经发生肿瘤转移，无法进行手术治疗。此外，肾癌对放疗和化疗具有抗性，现有靶向药物效果也很有限。因此，深入揭示肾癌产生的分子机制是肾癌有效治疗的关键，也是有效靶向药物开发的基础。
肾癌中约80％是透明肾细胞癌(Clear cell RCC：ccRCC)亚型，而在85％ccRCC病人中肿瘤抑制基因VHL发生突变或者表达沉默。VHL失活导致转录因子蛋白HIFα累积，这是ccRCC发生的关键分子事件。目前，针对已知的HIFα调控基因如VEGF，PDGF等开发了靶向药物，但是这些药物的临床效果并不显著，暗示在ccRCC产生过程中起关键作用的HIFα调控基因仍未被发现。
利用ChIP-seq方法，以HIFα为切入点，在全基因组水平系统寻找ccRCC产生中的关键致癌基因。我们发现在近100％ccRCC病人过表达的泛素连接酶接头蛋白SPOP被HIFα所调控。SPOP直接参与细胞周期、细胞增殖和凋亡，暗示SPOP可能参与肾癌的发生。ChIP-qPCR、siRNA和Luciferase等实验进一步证明HIFα可直接调控SPOP的表达。免疫组化和免疫荧光实验发现核蛋白SPOP在ccRCC中异位积累在细胞质中。细胞质中过表达的SPOP能促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。通过裸鼠成瘤实验，我们发现胞质型SPOP能够诱导小鼠皮下形成肿瘤，而野生型SPOP不能诱导肿瘤形成。siSPOP的实验发现抑制SPOP的表达能够特异诱导ccRCC细胞凋亡，却不诱导对照细胞HEK293的凋亡，表明SPOP可能是潜在的只针对肿瘤细胞的肾癌靶点蛋白。
SPOP是泛素转移酶E3(Cul3)与其底物结合的桥梁蛋白(adaptor)，能介导底物蛋白的泛素化及降解。通过生物信息学方法我们筛选出ERK1/2去磷酸化酶DUSP7可能是SPOP潜在的底物。免疫共沉淀证明SPOP和DUSP7之间能够结合。此外，SPOP能够介导DUSP7的泛素化，并促进DUSP7的降解。免疫组化实验进一步显示在正常组织中DUSP7高表达，而肿瘤组织的DUSP7表达水平全部下降，这和SPOP的表达负相关。
综上所述，SPOP是肾癌产生过程中的关键基因，是一个潜在的肾癌治疗的特异靶向蛋白。