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胚胎干细胞（embryonic stem cells，ES细胞）具有的在特定的培养条件下无限自我更新和分化为体内所有种类细胞的能力，使其成为研究哺乳动物早期胚胎发育的重要细胞模型和临床上进行细胞替代治疗、器官移植的潜在细胞来源。因此，关于ES细胞特性维持的研究尤为重要。目前的研究表明，一系列转录因子、信号通路以及表观调控因子组成了对ES细胞的遗传和表观遗传层面的共同调控。但是，其中具体的调控机制尚未被完全揭示。 染色质重塑和去乙酰化酶(NuRD)复合体的成员Chd4在ES细胞中高表达，但是其相关的功能和机制都尚不清楚。在本课题中，发现Chd4对于小鼠ES细胞的自我更新是必需的。在ES细胞的正常培养条件下，敲低Chd4的表达会引起自我更新标志基因的下调和分化相关标志基因的上调。而在ES细胞分化，例如类胚体(embryoid body，EB)形成过程中，敲低Chd4的表达可以增强各胚层分化基因的表达。转录组分析表明Chd4是通过促进一系列自我更新相关基因同时抑制一系列分化相关基因的表达而实现对ES细胞状态的维持。 在受Chd4调控的基因中，对ES细胞自我更新和谱系分化起双重作用的转录因子Tbx3的表达到Chd4的抑制。Chd4可以直接结合到Tbx3的启动子区域，通过蛋白复合体PRC2的组份Suz12，实现对Tbx3转录的抑制。在Chd4敲低的ES细胞中敲低Tbx3的表达可以部分回复Chd4表达缺失所引起的胚层标志基因，尤其是内胚层基因的上调。 另外，笔者发现Chd4与组蛋白变体H2A.Z之间的相互作用。H2A.Z通过抑制Chd4蛋白质在泛素—26S蛋白酶体降解途径的降解维持Chd4的蛋白质稳定性。 综上所述，本研究发现了Chd4完全不同于NuRD复合体的另一个代表性的功能基因Mbd3的独特功能，并且揭示了染色质重塑因子Chd4与转录因子Tbx3和组蛋白变体H2A.Z的功能联系，将ES细胞的调控进行了多层面的剖析，为ES细胞命运决定的机制解释提供了新的思路。