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第一部分EGFR基因突变与非小细胞肺癌患者病理类型特征及预后的相关性研究中文摘要目的：研究EGFR基因突变与非小细胞肺癌患者病理类型特征及预后的相关性。方法：选取2009年7月-2010年6月期间的297例NSCLC患者作为研究对象,297例患者均采取ARMS法检测EGFR的基因突变。对EGFR基因突变与患者的临床特征、病理特征的相关性进行分析,并比较EGFR突变型和野生型患者的预后。结果：297例NSCLC患者中,突变型136例,占45.79%,其中位于19外显子突变82例,占所有突变的60.3%,21外显子突变52例,占所有突变的38.2%,18外显子突变8例,占所有突变的5.9%,18、19外显子双突变2例和19、21外显子双突变4例。男性204例,突变型80例,突变率39.2%,女性组93例,突变型56例,突变率60.2%；鳞癌组89例,突变型18例,突变率20.22%；腺癌组172例,突变型104例,突变率60.5%；I—II期103例,突变型48例,突变率46.6%,III—IV期194例,突变型88例,突变率45.4%；高分化组94例,突变型51例,突变率54.3%；中分化组135例,突变型58例,突变率43.0%；中低分化或低分化组68例,突变型27例,突变率39.7%；肿瘤直径<3cm组123例,突变型64例,突变率52.0%；≥3cm组174例,突变型72例,突变率41.4%,差异均有统计学意义(P<0.05)。突变组患者的PFS为(23.6±5.4)月,0S为(29.6±6.3)月；野生组PFS为(17.8±4.9)月和0S为(24.2±5.7)月,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：肺癌的EGFR基因突变主要发生在18-21外显子,其中最常见的是外显子19的LREA缺失突变(de1E746-A750),次常见的EGFR突变是外显子21点突变(L858R),两者占所有EGFR突变的90%以上,是EGFR-T KI的敏感性突变。EGFR基因突变常见于女性、肿瘤分期较早、肿瘤直径较小、分化程度较高的NSCLC,腺癌患者更为多见。患者的病理特征是预测EGFR基因突变的独立因素。EGFR突变型患者的预后明显优于野生型患者。第二部分EGFR-TKI联合藤黄酸克服EGFR-T790M突变肺癌耐药的研究中文摘要目的：研究吉非替尼联合藤黄酸在耐吉非替尼非小细胞肺癌中的疗效。方法：将EGFR-T790M突变的NCI-H1975肺癌细胞皮下注射到免疫功能低下小鼠体内,将40只小鼠随机分配至吉非替尼组、藤黄酸组、吉非替尼+藤黄酸组和安慰剂组治疗4周,然后处死所有小鼠并检测小鼠体内肿瘤组织的酶活性并做western blot分析。结果：吉非替尼或藤黄酸均能轻度抑制NCI-H1975肺癌细胞的生长,但吉非替尼与藤黄酸联合治疗可以显著提高它们的抗肿瘤作用,而没有明显的不良反应。吉非替尼和藤黄酸具有协同抗肿瘤作用。单用吉非替尼或藤黄酸治疗NCI-H1975裸鼠移植瘤只表现出对Akt、MEK1/2,ERK1/2磷酸化的轻度抑制作用,而吉非替尼联合藤黄酸治疗对Akt、MEK1/2,ERK1/2磷酸化的显著抑制作用,表现为Akt,MEK1/2,ER1/2总蛋白水平保持不变,P-Akt,P-MEK1/2和P-ERK1/2明显减少。吉非替尼或藤黄酸单药治疗对半胱天冬酶-3,8,9的活性无显著影响(P>0.05与安慰剂组相比),而联合治疗组出现半胱天冬酶-3,8,9活性的显著增加(P<0.05)。蛋白印迹分析结果显示联合治疗导致Bax表达上调,而bcl2的表达下调,增加Bax/Bcl-2比率。结论：在EGFR-T790M突变的NCI-H1975肺癌细胞中,吉非替尼联合藤黄酸通过细胞凋亡效应产生抗肿瘤生长的作用。这种新的治疗策略可能是治疗吉非替尼耐药非小细胞肺癌患者的一种可用的方法。