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细菌对抗菌药物的耐受性问题日渐严重，特别是多药耐药菌的增加速度已经超过了发现新型抗菌药物的速度，如何解决细菌耐药性问题已经成为抗菌药物研究领域面临的最关键问题。金黄色葡萄球菌分选酶Sortase A是革兰氏阳性菌将表面蛋白锚定到细胞壁上的关键酶，如果阻断这个由分选酶介导的锚定过程，革兰氏阳性菌就无法表现出致病性并很容易被机体免疫系统所识别清除。研发Sortase A抑制剂可以用来治疗细菌感染疾病，由于其独特的抗感染机制决定了这类抑制剂不会产生抗生素所引发的细菌耐受现象，可专门用于治疗多药耐药性菌所引发的感染性疾病。 对于Sortase A抑制剂的研究主要是近年才兴起的。我们关注的是合成小分子抑制剂，这部分研究主要包括四个思路:(1)对已有天然产物的结构修饰;(2)高通量筛选先导物然后进行结构优化;(3)利用计算机进行虚拟筛选先导物继而优化;(4)基于酶活性位点的合理药物设计。目前发现的小分子抑制剂大都停留在μM级酶活水平，严重影响了对Sortase A进行靶点验证及开发基于此靶点药物的研究进程。本论文里从利用计算机虚拟筛选技术寻找先导物和基于已报道活性分子的结构修饰两种策略来进行新型Sortase A抑制剂的研究，以期能找到活性较高的Sortase A抑制剂。 首先通过合作对小分子和酶的虚拟对接实验进行筛选，得到了活性为37.5μM的苗头化合物4-1，这也是首次发现烟酰胺类化合物具有Sortase A抑制活性。接着对先导物4-1进行了深入的构效关系研究和结构优化。通过对2-苯氨基烟酰胺中苯环上的取代基位置、苯环、吡啶环、连接基团、吡啶3-位酰氨基团和2，3-位关环分别进行研究。最后发现烟酰胺母核和2-位苯氨基为必须基团;苯环4-位酰氨取代活性较好，甲羧酸取代时活性最好，和苗头化合物4-1相当。这样得到了化合物4-15a，对酶抑制活性为41.4μM。与苗头化合物4-1相比，化合物4-15a去除了NO2，改善了溶解性。但非常遗憾的是，进一步优化没能找到活性更优的烟酰胺类抑制剂。 随后，我们选取已报道的硫代吡唑啉酮类活性分子2-47，通过发展新方法对其中的核心骨架吡唑啉酮进行结构修饰。考虑到吡唑啉酮杂环部分同时含有羰基和氮原子可以作为C-H活化中的导向基，经过大量调研导向型C-H活化相关文献，我们选取了导向型C-H活化中的碘苯串联反应和炔加成反应来对吡唑啉酮进行改造。通过利用钯催化的双C-H活化策略一锅合成了一类新的苯并噌啉酮类四环结构，这也是首次利用吡唑啉酮作为内部导向基进行的C-H官能团化反应，并且以吡唑啉酮和碘苯为原料提供了一种更加便捷的合成苯并噌啉酮的方法;同时通过采用铑催化的炔烃环化方法合成了噌啉酮，首次把六氟异丙醇作为溶剂用在铑催化的炔加成反应中，提高了催化效率，具有广泛的底物适用范围。这两类新合成的吡唑啉酮衍生物SortaseA抑制活性还在测试中。 综上所述，本论文旨在寻找新型的Sortase A抑制剂用于治疗耐药菌感染性疾病。通过合作利用计算机辅助药物设计和传统的药物化学改造策略，发现了一类新型烟酰胺类活性化合物4-15a，并发展了两类新的方法对吡唑啉酮骨架进行了结构改造。虽然这些分子的活性没有达到预期的目标，但是这部分工作为后期Sortase A抑制剂的研究奠定了重要的结构基础。