【摘 要】
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血管重塑与稳态维持在机体的发育、生长、创伤修复和组织再生等过程中都起着重要作用,其失调直接导致了心血管类疾病、癌症和炎症等。骨形态发生蛋白9(Bone Morphogenetic Protein 9,BMP9)是转化生长因子β(Transforming Growth Factorβ,TGFβ)超家族的成员之一,在骨形成、软骨发育、肝生成、脑神经发育和血管形成中均发挥着重要的作用。BMP9敲除小鼠的
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血管重塑与稳态维持在机体的发育、生长、创伤修复和组织再生等过程中都起着重要作用,其失调直接导致了心血管类疾病、癌症和炎症等。骨形态发生蛋白9(Bone Morphogenetic Protein 9,BMP9)是转化生长因子β(Transforming Growth Factorβ,TGFβ)超家族的成员之一,在骨形成、软骨发育、肝生成、脑神经发育和血管形成中均发挥着重要的作用。BMP9敲除小鼠的研究表明其与血管、淋巴管发育及心脏纤维化都密切相关。然而,BMP9在血管发育中表现为双面性,至今仍未证实BMP9是作为血管形成的抑制剂还是促进剂来发挥作用的。在正常的生理环境中,BMP9首先以前体的形式合成,再经蛋白水解酶切割得到有活性的BMP9,那么两种形式的BMP9是否会存在某种相互作用呢?深入理解BMP9信号发生的分子机理,并在此基础上研发新的靶向药物,对于血管类疾病的治疗具有重大意义。于是我们设计并表达纯化了pro-BMP9和pro BMP9,检测二者对于血管形成的影响。首先,我们通过C2C12细胞分化实验在细胞水平上证明了pro BMP9可以抑制pro-BMP9的信号。随后,我们在动物水平上继续探究了二者的功能及相互作用关系,通过鸡胚尿囊膜实验和小鼠皮下Matrigel实验得出pro-BMP9在体内对血管形成有强烈的抑制作用,而pro BMP9依旧可以拮抗pro-BMP9信号,使血管形成恢复到近似空白对照的水平。阐明这些问题是我们合理化研发抗血管类疾病的靶向药物的前提,我们将继续设计其他突变来探寻更加有效影响proBMP9功能的改造体,希望可以为类似的二聚化受配体结合系统及以结构为基础的药物开发奠定基础。
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