【摘 要】
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AIDS是由感染HIV-1所引起的免疫缺陷综合症。目前,临床上广泛应用的高活性抗逆转录病毒疗法虽然在控制艾滋病方面起了重要的作用,但这种治疗方案仅能抑制病毒的复制,不能完全杀灭病毒,免疫系统最终还是要受到感染。因而,寻求具有新作用靶点的抗HIV-1药物迫在眉睫。在介导HIV-1侵入宿主细胞时,CCR5具有重要的药理学意义。阻断CCR5就能有效地抑制HIV-1侵入,故新型CCR5小分子拮抗剂的研发已
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AIDS是由感染HIV-1所引起的免疫缺陷综合症。目前,临床上广泛应用的高活性抗逆转录病毒疗法虽然在控制艾滋病方面起了重要的作用,但这种治疗方案仅能抑制病毒的复制,不能完全杀灭病毒,免疫系统最终还是要受到感染。因而,寻求具有新作用靶点的抗HIV-1药物迫在眉睫。在介导HIV-1侵入宿主细胞时,CCR5具有重要的药理学意义。阻断CCR5就能有效地抑制HIV-1侵入,故新型CCR5小分子拮抗剂的研发已经成为抗艾滋病药物研究领域的热点之一。结合我们所提出的CCR5拮抗剂的“Y型”结构模型,在保留有利于与CCR5形成关键盐桥作用的碱性氮原子,采用骨架迁越及生物电子等排等原理,设计并合成了哌嗪及其类似物、4-羟基哌啶衍生物及4-羧基哌啶衍生物四大系列共75个全新结构的化合物。对所合成的哌嗪类衍生物及其类似物进行了基于细胞膜融合抑制模型的CCR5拮抗活性的测试,发现化合物2-50的拮抗活性最好,IC50为640nM。对4-羟基哌啶及4-羧基哌啶衍生物进行了基于钙流模型的CCR5拮抗活性的测试,发现化合物2-159、2-182、2-183及2-192具有很强的CCR5拮抗活性(IC50分别为25.7±3.85,35.47±5.67,25.53±5.84及26.37±8.43 nM),与阳性药maraviroc(IC50为25.43±1.35 nM)相当。另外,对部分哌嗪类衍生物及4-羧基哌啶衍生物进行了体外抗HIV-1病毒测试,发现化合物2-76,2-159及2-183具有强效的抗HIV-1病毒活性(IC50分别为0.44,0.073及0.094μM)。上述研究,为进一步设计新型的CCR5拮抗剂提供了实验依据。
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雷帕霉素是一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢产物,属于“三烯大环内酯类”免疫抑制剂。最新研究发现,雷帕霉素具有控制食欲、有效调节体重的功能,且雷帕霉素实现该功能的有效作用靶点是在胃部。但雷帕霉素单独给药时,易引起全身毒副作用,为了有效发挥雷帕霉素的食欲调节功能,需要使雷帕霉素只在胃部发挥药效,避免进入系统循环引起全身毒副作用。为了实现这一研究目标,本文拟将构建新型的胃部靶向药物载体,即以壳聚糖和壳聚糖
定量构效关系(QSAR, quatitatives structure-activity relationships)是计算机辅助药物设计领域中的一种重要方法,随着计算机技术的不断发展,它的应用也越来越广泛。碳酸酐酶在人体内分布广泛,一旦发生病变,将会导致多种疾病的产生,甚至引发癌症。磺胺类化合物是碳酸酐酶抑制剂的主要类型。本文主要研究了磺胺类化合物对人的碳酸酐酶Ⅱ和Ⅸ的抑制作用,利用统计学方法和
研究背景目前临床急需一种起效快、效果好、副作用小且能维持手术时间的新型皮肤局麻药物制剂,用以满足皮肤穿刺性检查、皮肤外科手术以及激光美容等各种医疗手段所引起的皮肤浅表创伤性疼痛的镇痛需要。目前已有的经皮局麻药物制剂如EMLA乳膏、或者其它局麻药物的相关制剂,如酊剂、凝胶和霜剂等由于副作用明显或经皮渗透效果不理想等原因而达不到安全、有效的局麻目的。影响药物经皮速率的主要是皮肤角质层屏障,而目前增加药
目的:探讨小型猪静脉滴注二磷酸盐(bisphosphonate,BP)前后骨髓增生程度的变化规律,明确骨髓增生程度的变化对发生二磷酸盐相关颌骨骨坏死(Bisphosphonates-related Osteonecrosis of the Jaw ,BRONJ)的诊断价值及临床意义,为研究二磷酸盐对骨髓的作用机制,探索BRONJ的发生机制,及早发现BRONJ提供信息。对象和方法:1.入选实验动物(
失血性休克若治疗不当或不及时,可作为第一次打击使机体处于不同程度的全身炎症反应综合征(SIRS),其后感染造成第二次打击,放大已存在的炎症状态而发生过度的SIRS,甚至多器官功能障碍综合征(MODS)。急性肾损伤(AKI)是休克、感染、创伤等诱导MODS发生过程中常见的病理过程之一,其发生对MODS的发展及预后具有重要作用。失血性休克使肾血流量明显减少,尤其肾皮质血流减少更显著,而80%的功能性肾
背景：随着年龄老化、吸烟人群的日渐增加,恶性肿瘤对人类身体健康造成的危害及其对经济发展造成的负担也日渐加重。根据全球癌症评估,2008年全球癌症患者约为1270万,癌症死亡者约为760万。肺癌作为男性的主要癌症疾患,占每年新增患癌病例与癌症死亡病例的17%、23%。然而在经济发达、医疗服务健全的美国,也只有15%肺癌患者在确诊后活过5年。这主要是因为对于中晚期、手术无法切除或术后复发、转移的肺癌患
目的:本实验旨在用豚鼠全脊髓匀浆(GPSCH)加完全福氏佐剂(CFA)作为抗原,诱导Wistar大鼠建立EAE模型,同时给予不同剂量阿托伐他汀干预治疗,并对EAE大鼠发病率、临床症状、组织病理变化和脊髓组织内核因子-kB(NF-kB)及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达的变化进行观察分析,为临床应用提供理论基础。方法:1动物分组:Wistar大鼠,雌性,6-8周,体重160-180g,100只,随机
随着社会的进步时代的发展,药物的使用与发展越来越迅速。但正是在这样的情况下,发生了许多重大药害事件。这也使人们对药品会伤害人体的认知度更加深化,药品的安全性也越来越受到重视。在《中华人民共和国药品管理法》第七十一条第一款中规定:国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应,必须及时向当
目的:初步探讨去铁胺(DFO)干预对急性心肌缺血大鼠心肌组织梗死面积、微血管密度(microvessel density ,MVD)以及HIF-1α、VEGF表达的影响,为DFO在心血管疾病的临床应用中提供理论依据。方法:1.实验分组:SPF级健康SD大鼠84只,雌雄各半,体重180-220g,①正常对照组(Nor组),12只不予处理;②假手术组(Sham组),24只(备30只),予在左冠状动脉前
目的:探讨叶酸对柯萨奇病毒B3(coxsackievirus B3,CVB3)诱导的乳鼠心肌细胞凋亡及凋亡相关基因与蛋白表达变化的影响。方法:取成熟健康雌性Wistar大鼠随机分为四组:正常对照组;叶酸组;柯萨奇B3病毒组;叶酸对柯萨奇B3病毒感染干预组。各组大鼠与成熟雄性大鼠置于交配笼中1∶1合笼。对照组大鼠自由进水和食物;叶酸组大鼠用补充叶酸的饲料喂养;柯萨奇病毒B3组大鼠用柯萨奇B3病毒腹腔