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泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）,主要用于胃酸过多引起的如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等疾病[1]。本品在中性和弱酸性条件下相对稳定,在强酸性条件下迅速活化,选择性的作用于胃黏膜壁细胞,抑制细胞壁中H+-K+-ATP酶活性,使壁细胞内的H+不能转运到胃中,从而抑制胃酸的分泌。由于H+-K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程,故泮托拉唑在抑酸的过程中发挥着最重要的作用,它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌,而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌,泮托拉唑与其他药物配伍应用时,具有药物间相互作用小的优点[2]。临床所用泮托拉唑为外消旋体混合物,其中左旋异构体与右旋异构体比例为1:1,左旋为其主要活性成分,而右旋基本无活性[3,4]。有关消旋体泮托拉唑钠在人体内的药动学和药效学的研究已经有过很多报道[5-7],而左旋体泮托拉唑钠在国内还未上市,有关其在国内健康志愿者体内的药代动力学和药效学参数之间的量效相关性极少报道[8]。根据不同患者的病情和药物的特点,在利于疾病的治疗和康复的基础上,国内药品研发机构研发出了左旋泮托拉唑钠注射剂和口服剂型,为进一步确定左旋体泮托拉唑钠在中国人群用药剂量的安全性和合理性,本研究通过在受试者中分别给予注射用左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑钠肠溶片后,采用高效液相质谱联用法测定血浆中左旋泮托拉唑钠的含量,并监测给药后24 h健康受试者胃内pH值,比较其药动学和药效学特征。目的:通过进行药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）分析,评价注射用左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑钠肠溶片药动学特征,不同剂量对健康志愿者胃内pH值的影响的有效性和安全性。分析注射用左旋泮托拉唑钠和左旋泮托拉唑钠肠溶片药物代谢动力学和药物效应动力学参数之间的量效相关性,为制定Ⅱ期临床试验方案及临床精准用药提供参考依据。方法:本研究采用单中心、随机、开放、阳性药对照的试验设计,注射用左旋泮托拉唑钠试验方案:筛选70名健康受试者并按照男女分层区组随机方法分组,分为7组,5个试验组和2个对照组,每组10人,男女各半。试验组分别接受多剂量静脉滴注注射用左旋泮托拉唑钠,连续用药5天,各剂量组给药分别为20 mg/次,1次/日;20 mg/次,2次/日;40 mg/次,1次/日;40 mg/次,2次/日;80 mg/次,1次/日。对照组分别接受多剂量静脉滴注注射用泮托拉唑钠,连续用药5天,各剂量组给药分别为40 mg/次,2次/日;80 mg/次,2次/日。受试者首次用药前及每次用药结束后,分别在半小时内测量生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）,并且在第1天和第5天首次给药前（0min）和给药后10、20、30（滴注结束即刻）、35、45、60、90 min,2、3、4、5、6、8、12 h采集血样本4 ml,第2、3、4天分别在给药前采集静脉血测定药物谷浓度,采用LC-MS/MS法测定左旋泮托拉唑钠血药浓度,并于第1天和第5天给药后监测24 h胃内pH值。左旋泮托拉唑钠肠溶片试验方案:筛选30名健康受试者并按照男女分层区组随机方法分组,分为3组,2个试验组和1个对照组,每组10人,男女各半。试验组分别接受多剂量左旋泮托拉唑钠肠溶片,连续用药7天,各剂量组给药分别为20mg/次,1次/日;40 mg/次,1次/日。对照组给予泮托拉唑肠溶片,40 mg/次,1次/日,连续用药7天。受试者首次用药前及每次用药结束后,分别在半小时内测量生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）,并且在第1天和第7天首次给药前（0 min）和给药后10、20、30、35、45、60、90 min,2、3、4、5、6、8、12 h采集血样本4 ml,第4、5、6天分别在给药前采集静脉血测定药物谷浓度,采用LC-MS/MS法测定左旋泮托拉唑钠血药浓度,并于第1天和第7天给药后监测24 h胃内pH值。数据分别用WinNonlin 6.4软件和SPSS18.0软件分析处理。结果:1、受试者静脉输注注射用左旋泮托拉唑钠试验方案中,第1天首次用药后的主要药动学参数为:Cmax分别为（2.02±0.41）（2.28±0.43）（4.68±0.95）（4.14±0.75）（7.97±1.71）（2.37±0.61）（4.56±0.89）μg/mL,AUC（0-t）分别为（4.23±3.03）（4.35±1.27）（9.93±3.23）（7.08±2.27）（16.93±6.82）（4.96±3.26）（10.16±3.16）μg·h/mL,T1/2分别为（1.43±0.75）（1.50±0.44）（1.67±0.20）（1.25±0.26）（1.73±0.52）（1.67±0.76）（1.75±0.57）h,Tmax分别为（0.52±0.04）（0.60±0.32）（0.50±0.00）（0.51±0.03）（0.50±0.01）（0.50±0.01）（0.53±0.08）h。连续给药5天后的主要药动学参数为:Cmax分别为（2.21±0.50）（2.29±0.47）（4.61±0.84）（4.61±0.94）（8.01±1.76）（2.30±0.62）（4.50±0.71）μg/mL,AUC（0-t）分别为（4.27±2.93）（4.46±1.57）（9.82±3.34）（7.15±1.86）（16.34±6.91）（5.02±3.85）（10.75±3.82）μg·h/mL,T1/2分别为（1.54±0.76）（1.52±0.43）（1.57±0.22）（1.28±0.30）（1.69±0.33）（1.72±0.78）（1.80±0.64）h,Tmax分别为（0.50±0.00）（0.52±0.03）（0.51±0.03）（0.51±0.03）（0.50±0.00）（0.52±0.04）（0.50±0.00）h,Rac（%）分别为:（1.02±0.09）（1.02±0.14）（0.99±0.21）（1.03±0.08）（0.98±0.10）（0.98±0.10）（1.05±0.09）。用药第1天后各组胃内pH>4的时间比例（%）为:（39.2±14.1）（35.0±17.9）（47.0±15.0）（58.5±16.8）（51.8±8.3）（58.4±16.3）（66.2±13.2）%,胃内pH>6的时间比例（%）为:（21.3±13.5）（17.2±15.8）（27.6±14.2）（34.1±20.3）（34.4±8.6）（34.5±15.8）（40.2±8.5）%,用药第5天后各组胃内pH>4的时间比例（%）为:（54.6±20.7）（63.5±16.8）（50.0±9.7）（76.5±14.6）（58.1±7.6）（69.6±15.4）（80.2±16.6）%,胃内pH>6的时间比例（%）为:（37.4±23.6）（39.1±13.8）（34.1±7.0）（49.0±13.3）（38.8±10.1）（48.3±13.7）（49.7±15.7）%。用药后第1天胃内24h pH值的平均值分别为（3.42±0.83）（3.34±0.95）（3.95±0.80）（4.55±0.99）（4.25±0.49）（4.52±0.86）（4.92±0.60）,中位值分别为2.15、2.70、3.95、5.00、4.20、4.81、5.14,用药后第5天胃内24h pH值的平均值分别为（4.43±1.43）（4.82±0.79）（4.27±0.52）（5.43±0.73）（4.60±0.51）（5.22±0.77）（5.60±0.85）,中位值分别为4.35、5.55、4.00、6.10、4.80、4.93、5.80。共有29例受试者发生不良事件42次,主要为呕吐、中性粒细胞降低、ALT和AST升高、眩晕、心电图异常,所有不良事件均在未采取任何特殊措施的情况下缓解,无严重不良事件发生。2、受试者口服左旋泮托拉唑钠肠溶片试验方案中,第1天首次用药后的主要药动学参数为:Cmax分别为（1635±410）（2756±1024）（1536±615）ng/m L,AUC（0-t）分别为（3623±1322）（7383±3785）（3276±1302）ng·h/m L,T1/2分别为（1.41±0.311）（1.55±0.636）（1.35±0.220）h,Tmax分别为（2.90±1.15）（3.55±1.12）（3.35±1.11）h。连续给药7天后的主要药动学参数为:Cmax,ss分别为（1704±239）（3297±743）（1832±557）ng/m L,AUC（0-t,ss）分别为（3587±1040）（8189±3399）（3878±1272）ng·h/m L,T1/2分别为（1.41±0.397）（1.58±0.641）（1.45±0.218）h,Tmax分别为（3.15±1.13）（2.80±0.919）（2.70±0.856）h,Rac（%）分别为:（1.03±0.194）（1.17±0.219）（1.34±0.699）。用药后第1天胃内24h pH>4的时间占总时间的比例（%）分别为:（32.98±10.7）（45.37±9.61）（32.63±14.63）%,pH>6的时间占总时间的比例（%）分别为:（15.04±14.76）（26.84±10.06）（21.36±14.68）%,用药后第7天胃内24 h pH>4的时间占总时间的比例（%）分别为:（45.12±11.97）（50.76±10.63）（41.67±7.1）%,pH>6的时间占总时间的比例（%）分别为:（28.21±12.21）（31.51±6.08）（26.58±10.08）%。用药第1天后各组胃内pH>4的平均时间（h）为:（7.91±2.57）（10.89±2.31）（7.83±3.51）h,胃内pH>6的平均时间（h）为:（3.61±3.54）（6.44±2.41）（5.13±3.52）h。用药第7天后各组胃内pH>4的平均时间（h）为:（10.83±2.87）（12.16±2.49）（10±1.7）h,胃内pH>6的平均时间（h）为:（6.77±2.93）（7.55±1.47）（6.38±2.42）h。用药后第1天胃内24 h pH值的平均值分别为（3.0±0.7）（3.8±0.5）（3.2±0.8）,中位值均值分别为（2.1±1.1）（2.9±1.3）（2.2±1.2）,用药后第7天胃内24h pH值的平均值分别为（3.8±0.7）（4.1±0.4）（3.7±0.5）,中位值均值分别为（3.3±1.6）（3.7±1.3）（2.9±1.0）。共有2例受试者发生不良事件2次,主要为ALT升高和心电图异常,所有不良事件均在未采取任何特殊措施的情况下缓解,无严重不良事件发生。结论:1、70名受试者首次静滴20 mg,40 mg和80 mg的注射用左旋泮托拉唑钠后,左旋泮托拉唑的平均Cmax和AUC0-∞随给药剂量上升而增加,采用幂函数模型进行剂量比例化分析,Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的β值90%的置性区间在0.8-1.25（线性判断标准）的范围内,提示是有明显的线性趋势。注射用左旋泮托拉唑钠用于健康志愿者试验结果表明,20 mg-80 mg/天均能有效抑制胃酸分泌,提高胃内pH值,随着剂量增加,抑制胃酸分泌的效果有一定增强的趋势,另外同一日剂量给药剂量下,2次/天给药疗效优于1次/天给药。40 mg/12 h左旋组的疗效有优于其他治疗组的优势,且与80 mg/12 h消旋组的疗效接近,7组受试者蓄积指数（Rac,Accumulation Index）均值均约等于1,表明多次连续给药后注射用左旋泮托拉唑钠和注射用泮托拉唑钠在人体内基本无蓄积。2、30名受试者口服左旋泮托拉唑钠肠溶片20mg、40mg和泮托拉唑肠溶片40 mg,均为每天一次,20 mg、40 mg剂量组均能有效抑制胃酸,随着剂量增加,抑制胃酸的效果有一定增强,20 mg/天左旋组在用药后胃内24 h pH>4和pH>6的总时间比例、平均时间及胃内24 h pH平均值和40 mg/天对照组相当,各剂量组之间性别差异对主要药动学参数AUC、Cmax和T1/2没有显著影响（P﹥0.05）,末次给药后,20 mg/天左旋组和40 mg/天左旋组在体内基本无蓄积。