【摘 要】
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Ⅰ型干扰素刺激基因(ISGs)在机体免疫防御，尤其是抗病毒天然免疫中发挥重要的功能。目前已知多种ISGs产物通过各种机制抑制HIV-1的复制。然而，抑制HIV-1Gag翻译的宿主因子尚未
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Ⅰ型干扰素刺激基因(ISGs)在机体免疫防御，尤其是抗病毒天然免疫中发挥重要的功能。目前已知多种ISGs产物通过各种机制抑制HIV-1的复制。然而，抑制HIV-1Gag翻译的宿主因子尚未被报道。本文中，我们首先对免疫细胞中被Ⅰ型干扰素诱导上调的基因进行实时定量PCR鉴定和抗HIV-1功能筛选。其中，gasdermin D(GSDMD)首次被鉴定为抑制HIV-1Gag翻译的ISG，且其抑制活性被病毒自身编码的Env蛋白所拮抗。 据报道，GSDMD作为炎性半胱天冬酶(caspase)的切割底物，在细胞焦亡通路中发挥关键作用。在此，我们发现过表达GSDMD以不依赖于caspase切割的方式抑制HIV-1的产生，而内源性GSDMD的下调则促进了HIV-1产生。进而在HIV-1产生细胞中对病毒蛋白的表达分析显示，GSDMD减少了Gag多聚蛋白的表达水平。由于没有观察到病毒mRNA水平相应的减少，我们推测GSDMD的存在抑制了gag mRNA的翻译。的确，通过多聚核糖体分布实验以及对mRNA的翻译效率进行定量运算等方式，我们证明了GSDMD对gag mRNA的翻译抑制功能。 GSDMD抑制Gag蛋白表达的功能需要基质蛋白(MA)结构域的表达。分析表明GSDMD能够结合MA新生肽，且两者的相互作用对于介导GSDMD的抗病毒功能是必须的。RNA免疫共沉淀实验显示，GSDMD能够结合病毒mRNA。进一步的证据表明GSDMD与翻译终止因子相互作用。内源eRF3的敲低，影响了GSDMD介导的对Gag表达的抑制活性。本文的研究揭示了HIV-1与GSDMD的相互作用，并提示了GSDMD介导翻译抑制的可能机制。
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