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组蛋白共价修饰是表观遗传的主要手段，而组蛋白乙酰化是其中较为重要的调控机制，对应的催化酶——组蛋白去乙酰化酶(HDAC)已被证明是具有成药性的可靠靶点。本课题组将哒嗪酮衍生物，抗肝癌候选化合物Yhhu-258与SAHA拼合，得到苗头化合物2-1a(HDAC1IC50=18.92nM，HDAC6IC50=11.25nM)后，设计、合成了一系列异羟肟酸类哒嗪酮HADC抑制剂，初步明确了其构效关系:苄基linker是必需官能团、4位对小基团有一定容忍性、6位构效关系不甚明确，并得到先导化合物2-3f。化合物2-3f虽然在分子水平和细胞水平均表现出较优抑制作用(HDAC1IC50=5.17nM，HDAC6IC50=1.18nM，HCT-116IC50=0.051μM)，但是代谢性质较差，这可能与异羟肟酸本身的成药性有关，需要进一步成药性改造。 我们对2-3f进行进一步改造，通过在苄位引入甲基，拟去除苄位易于氧化的特征，得到化合物2-5a(HCT-116IC50=0.146μM)，6位引入二甲胺甲基增强化合物的两性特征，得到化合物2-5g(HCT-116IC50=0.044μM)，然而化合物代谢性质未得到明显改善。与此同时，我们发现哒嗪酮6位苯基醚取代可能是设计选择性哒嗪酮HDAC6抑制剂的较优策略。 我们尝试将代谢性质较差的异羟肟酸片段替换为邻氨基苯甲酰胺，得到选择性HDAC1抑制剂，并展开对邻氨基苯甲酰胺类HDAC1抑制剂的初步构效关系探讨。结果发现邻氨基苯甲酰胺类HDAC1抑制剂存在与异羟肟酸类抑制剂相似的构效关系，苄位甲基和6位烷基胺片段引入能够保持或提高活性。代表化合物3-1a、3-2a、3-2h的代谢性质较好。化合物3-2a在HH SCID小鼠皮下移植瘤生长抑制实验中抑瘤作用弱于阳性药MS-275，虽然毒性有一定改善。 我们对3-2a进行手性拆分得到活性更好的单一构型化合物3-2a-1。3-2a-1对HCT-116裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制实验中体现了显著抑制作用，但同时也体现出明显的毒性。