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背景：系统性红斑狼疮(Syetemic lupus erythematosus, SLE)是一种主要影响育龄期女性的自身免疫病,可以造成多种组织和器官受累,如肾脏、皮肤、肺、脑和心脏等。免疫系统紊乱,遗传,激素和环境因素等都对疾病的发生发展起到一定影响。免疫复合物,自身抗体,自身反应性淋巴细胞,树突细胞等都参与了SLE的发病。非甾体抗炎药,糖皮质激素,免疫抑制或免疫调节剂等都能延缓SLE患者的病情进展。干扰素λ1(IFN, interferon)与IFNX2和IFNλ3都属于Ⅲ型干扰素,是干扰素超家族的新成员,也被命名为IL-29, IL-28A和IL-28B。外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)或树突细胞(dendritic cells, DCs)受病毒感染或干扰素诱导剂多聚肌苷酸：多聚胞苷酸poly(Ⅰ:C)或脂质体刺激后可表达分泌IFN-λs。PCR检测发现IFN-λs低水平表达于各种组织器官,如血液、脑、肺、胰腺、卵巢、垂体、胎盘、前列腺和睾丸等。IFN-λ1基因表达受病毒活化的干扰素调节因子(Interferon Rregulatory Factor, IRF3)和IRF7调节,与IFN-β基因相似,IFN-λ2/3基因表达主要受IRF7调控,与IFN-α基因相似。IFN-λs家族基因结构与IL-10密切相似,受体由两条链构成,一条是IFN-λ特异的(IFN-λR1),另一条是IL-10R2,与IL-10,IL-22和IL-26共用。IFN-λs通过与受体结合,诱导Jak/STAT细胞信号转导通路的活化,进一步诱导STAT1(Signal transducer and activator of transcription1)、STAT2、STAT3、STAT4和STAT5的磷酸化,从而发挥相应的生物学功能。IFN-λs具有一些与Ⅰ型干扰素相同的特征,包括抗病毒,抗增殖和抗肿瘤功能。研究发现,IFN-λs能以剂量和时间依赖的方式抑制HCV病毒的增殖；还能通过细胞内和细胞外的抗病毒机制,抑制巨噬细胞内HIV-1病毒的复制。同时有研究发现,人类肝癌细胞内HBV病毒的复制用高浓度的IFN-λs处理后下降了约30%。IL-28A和IL-29还能显著抑制受人类巨细胞病毒感染后的细胞增殖。IFN-λs也具有免疫调节功能。研究发现,在混合淋巴细胞反应中,IFN-λs处理的树突细胞能特异地诱导CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)调节T细胞亚群的增殖,这种亚群能以接触依赖的方式抑制效应T细胞的增殖。IFN-λ1还能显著减少IL-13mRNA和IL-13蛋白的产生,也能减少分泌IL-13的CD3+CD4+T细胞的数量。IFN-λ1也能特异地以剂量依赖的方式上调PBMC(主要是单核细胞)IL-6,IL-8, IL-10的分泌。IFN-λ1还能增强单核细胞对脂多糖LPS的应答。IFN-λ1还能刺激人类巨噬细胞分泌IL-6, IL-8, IL-10。基于以上背景,我们比较了IFN-λ1mRNA和IFN-λ1蛋白在系统性红斑狼疮患者和正常对照的表达水平,探讨了IFN-λ1蛋白和疾病活动及常见临床特征的相关性,研究了IFN-λ1对SLE患者PBMC分泌趋化因子IP-10, MIG和IL-8的影响。方法：用实时荧光定量PCR方法检测了SLE患者外周血单个核细胞的IFNλ1mRNA表达水平,用酶联免疫吸附ELISA法检测了SLE患者外周血血清的IFNλ1蛋白表达水平,比较SLE患者的IFNλ1mRNA和IFNλ1蛋白水平与正常对照的差异,以及比较活动期SLE患者和非活动期SLE患者IFNλ1mRNA和IFNλ1蛋白的表达差异。接着探讨了IFNλ1蛋白表达水平与SLE病情活动指数(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI),常见临床特征,如脱发、口腔溃疡、面部红斑、胸膜炎、发热、中枢神经系统受累、贫血、白细胞减少、血小板减少、肾脏受累,关节炎,重要实验室检查,如抗ds-DNA、抗AnuA、抗smith、抗rRNP、抗AHA抗体、血沉ESR、C-反应蛋白、补体C3、补体C4和24小时尿蛋白的相关关系。为了探讨IFN-λ1参与SLE发病的可能致病机理,我们还研究了SLE患者的PBMC受不同浓度的IFN-λ1刺激后分泌趋化因子IP-10(IFN-inducible protein-10), MIG (monokine induced by IFN-γ)和IL-8的情况,探讨了IFNλ1与IP-10、MIG和IL-8分泌的剂量-浓度关系,同时研究了IFN-λ1对LPS诱导SLE患者PBMC分泌趋化因子IP-10, MIG和IL-8的影响。结果：1.IFN-λ1mRNA和IFN-λ1蛋白水平在系统性红斑狼疮患者表达水平明显高于正常对照(p=0.012,0.000),表明IFN-λ1可能参与SLE的发病。2.IFN-λ1mRNA和IFN-λ1蛋白水平在活动性SLE患者(SLEDAI≥6)显著高于非活动性SLE患者(SLEDAI<6)(p<0.0001,p=0.0028),同时,活动性SLE患者的IFN-λ1mRNA和IFN-λ1蛋白水平也明显高于正常对照(p<0.0001,p<0.0001),暗示IFN-λ1可能与SLE病情活动相关。3.IFN-λ1蛋白水平与SLEDAI.抗ds-DNA抗体、CRP正相关(r=0.4103,p=0.007；r=0.8339,p<0.0001；r=0.3760,p=0.0141),与补体C3负相关(r=-0.5863,p=0.008)。未观察到IFN-λ1蛋白水平与抗AnuA、抗smith、抗rRNP、抗AHA抗体、血沉ESR、补体C4和24小时尿蛋白的相关关系。4.有肾脏受累和关节炎表现的SLE患者的IFN-λ1蛋白表达水平高于没有上述疾病表现的SLE患者和正常对照(p=0.0368,p<0.0001；p=0.0097,p=0.0028)。没有肾脏受累表现的SLE患者的IFN-λ1蛋白高于正常对照(p=0.0258)。未观察到有脱发、口腔溃疡、面部红斑、胸膜炎、发热、中枢神经系统受累、贫血、白细胞减少、血小板减少表现的SLE患者表达较高的IFN-λ1蛋白。因此推测IFN-λ1可能参与SLE患者肾脏受累和关节炎的发病。5.与LPS相比,在SLE患者和正常对照,IFN-λ1诱导PBMC分泌较高的IP-10(p=0.039,0.028)和MIG(p=0.009,0.038),而只在正常对照,IFN-λ1诱导PBMC分泌较高的IL-8(p=0.049)。在SLE患者,相比正常对照,50ng/ml的IFN-λ1能诱导PBMC分泌较多的IP-10和MIG(p=0.02；p=0.031).同时,在SLE患者,相比LPS,IFN-λ1诱导较少的IL-8分泌(p=0.016)；相比阴性对照,却能诱导较多的IL-8分泌(p=0.002)。因此,IFN-λ1能够诱导参与SLE发病机理的趋化因子IP-10、MIG和IL-8的分泌。关于IFN-λ1与趋化因子IP-10、MIG和IL-8分泌的剂量依赖关系,发现10ng/ml和50ng/ml的IFN-λ1能够刺激SLE患者IP-10的分泌(p=0.033,0.005),并诱导较多的IP-10分泌相比正常对照(p=0.024,0.047)。三个浓度的IFN/λ1表现出剂量依赖的诱导MIG的分泌(p=0.043,0.016,0.001),而且高于正常对照(p=0.033,0.029,0.031)。对于IL-8的分泌,与另外两个浓度相比,10ng/ml展示了最强的效应,而且刺激较多的IL-8分泌相比正常对照(p=0.008,0.018)。6.与单独的100ng/ml LPS相比,只有50ng/ml的IFN-λ1能协助100ng/ml的LPS刺激PBMC分泌较多的IP-10(p=0.016)。三个浓度的IFN-λ1都对100ng/ml的LPS诱导PBMC分泌MIG起协同作用(p=0.047,0.013,0.0380)。10ng/ml和100ng/ml的IFN-λ1与100ng/ml的LPS协同诱导较多的IL-8分泌(p<0.001,p＝0.002)。结论：这个关于IFN-λ1的初步研究论证了IFN-λ1可能参与了SLE的发病机理,而且与病情活动相关,同时,IFN-λ1可能参与了SLE患者肾脏受累和关节炎的发病。我们还观察到了IFN-λ1可能通过诱导致病的趋化因子IP-10、MIG和IL-8的分泌参与SLE的发病。目前我们对于IFN-λ1的研究工作可能为未来对于SLE发病机理的研究提供新的视角和SLE的治疗提供新的研究靶点。