海洋生物活性多肽类化合物的全合成研究

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海洋生物物种的多样性与特异性导致海洋天然产物具有特殊的结构多样性,并具有广泛的生物活性,为开发新的具有药用价值的化合物结构提供了广阔的新空间。多肽最为海洋天然产物中数量庞大的一类化合物,具有诸如抗肿瘤、抗菌消炎和蛋白酶抑制等活性。随着人类对环境保护意识的提高,从海洋生物大量分离具有生物活性的天然产物的可能性越来越小,对它们进行有效的全合成研究成为合成化学家们的任务之一。本文对近年来分离得到的几个天然化合物laegamide H,LL15G256γ以及emericellamides A、B进行了全合成和相关研究。   Largamide H是在从海洋蓝绿藻种属颤藻的二次代谢物中分离得到的环十肽分子。含有一个十二酸片段和三个非天然氨基酸片断。其中两个不同构型的2-烯-2-氨基丁酸双键的构筑是本项目的难点之一。经过尝试,本文采用手性硒苯立体选择性的氧化顺式消除反应,最后一步同时构建这两个双键,所合成化合物与天然产物鉴定数据完全相符。   LL15G2567是从海洋真菌中分离得到的环四脂肽,对念珠菌、隐球菌等具有广谱抑制活性。结构特征包括含有三个连续手性中心的侧链,一个含β-羰基色氨酸片段。本文利用Brown Crotylation等反应构建了侧链的手性中心,利用DDQ对色氨酸苄位进行氧化引入β-羰基而完成对文献建议结构的天然产物的全合成,并对其结构类似物进行了初步的生物活性测试。本文工作证实天然产物在结构鉴定中出现偏差,目前仍没有确定天然产物的绝对立体化学。   Emericellamides A、B是从海洋真菌中分离得到的具有抗菌活性的环六脂肽分子。它们都含有一个多元β-羟基酸的侧链。利用Evans不对称烷基化等方法构筑需要的羟基羧酸侧链后,经过接肽和大环化等反应完成两个分子的全合成。合成化合物谱图等鉴定数据与与天然产物完全相符。
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