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[目的]鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)是中国南方地区最为常见恶性肿瘤之一。目前以放化疗为主的治疗仍不能有效的阻止鼻咽癌的复发、转移。真核细胞翻译起始因子-4E (Eukaryotic initiation factor4E, eIF4E)为帽状依赖性翻译过程中的限速因子,eIF4E/eIF4G复合物的组装在翻译起始阶段的基因表达调控中起关键性作用。这一复合物受真核翻译起始因子4E结合蛋白(4EBPs)调节,4EBPs与eIF4G竞争性地连结至eIF4E。正常细胞中,非磷酸化状态的4EBPs与eIF4E结合,限制eIF4E/eIF4G复合物的组装,从而抑制帽状依赖性翻译,影响肿瘤相关蛋白质的翻译。小分子化合物4EGI-1能干扰eIF4E/eIF4G的相互作用,有效地增加4EBP1与eIF4E结合,下调eIF4E调控的翻译起始依赖性肿瘤相关蛋白的表达,抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡。我们前期研究发现4EGI-1具有增加DR5蛋白表达和下调c-FLIP蛋白表达,增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)诱导肺癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用的功能。但未见4EGI-1在鼻咽癌中的研究报道。基于上述前期研究结果,我们研究4EGI-1对鼻咽癌细胞增殖活性的影响,探讨4EGI-1在鼻咽癌中作用的具体分子机制；分析DR4和DR5蛋白表达与鼻咽癌临床病理特征的相关性,为鼻咽癌的靶向治疗和分子靶标的研究提供科学依据和理论基础。[方法](1)不同浓度的4EGI-1处理鼻咽癌细胞,流式细胞学检测鼻咽癌细胞凋亡率,Western blotting检测c-PARP、Caspase-8、DR5、 HIF-1α、p-4EBP1和DR4蛋白的表达,平板克隆形成检测4EGI-1对鼻咽癌细胞的放疗增敏效果。(2)免疫组化检测DR4和DR5在鼻咽癌组织中的蛋白表达水平。[结果](1)4EGI-1诱导鼻咽癌细胞凋亡,显著抑制鼻咽癌的增殖活性；(2)4EGI-1增加鼻咽癌细胞c-PARP、 Caspase8、DR5和HIF-1α蛋白的表达,降低p-4EBP1和DR4蛋白表达；(3)4EGI-1增加2Gy和4Gy放射剂量治疗鼻咽癌细胞的疗效,增敏比为1.195；(4)临床Ⅲ-Ⅳ期鼻咽癌组织中DR5蛋白表达显著低于临床Ⅰ-Ⅱ期鼻咽癌。(5)伴有淋巴结转移的鼻咽癌组织中DR5蛋白阳性表达率低于无淋巴结转移者,鼻咽癌转移灶的DR5阳性表达也显著低于与其匹配的原发鼻咽癌。(6)多因素回归分析结果也显示DR5蛋白表达与鼻咽癌淋巴结转移状况显著相关。[结论]1、4EGI-1诱导鼻咽癌细胞凋亡抑制鼻咽癌细胞的增殖活性；4EGI-1增加放射治疗鼻咽癌细胞的疗效。2、4EGI-1促进鼻咽癌细胞过表达DR5,c-PARP和Caspase8,通过激活死亡受体通路诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。3、DR5蛋白表达降低促进鼻咽癌淋巴结转移和鼻咽癌患者的临床进展；DR5蛋白表达可作为评估鼻咽癌淋巴结转移和治疗的分子标志物。我们的研究结果为类似4EGI-1结构的抗鼻咽癌的靶向药物研究提供科学依据和理论基础。图18幅,表9个,参考文献79篇。