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丙型肝炎病毒(HCV)是一种黄病毒属的正链RNA病毒。目前已造成全球范围内大约1.8亿人口感染，其中多数为不知情的慢性感染者。随着时间的延长，病毒感染会造成一系列的并发症状，如肝纤维化、肝硬化以及最终的肝癌。在急性感染中的病人还可能出现黄疸、肝炎以及急性肝功能损伤等症状，给病人造成严重负担。 近年来，针对病毒和宿主靶点的抗HCV药物在研究中不断被开发，并出现了突破性进展。目前，针对病毒的药物靶点主要包括NS3/4A蛋白酶、核糖核苷酸依赖性的核糖核苷酸聚合酶NS5B，以及参与病毒生命周期的NS5A。其中，又以NS5B聚合酶的抑制剂最具代表性，具备极好的疗效。在此基础上NS5B抑制剂与其他几个靶点的联合用药更是基本上覆盖了所有的HCV基因型，患者的治疗方案选择得到了补充。但实际上，高居不下的药价直接使得可负担用药的患者人数锐减，且目前上市的药物基本集中在国外的几家公司以及国外的市场，这种相对垄断的局面也直接促成了药价的持续高昂。作为丙型肝炎患者人数最多的国家，国内目前的局面更是一药难求，受惠基本为零。市场仍需更多、更有效、靶点多样性且价格亲民的药物。 目前，本实验室已建立HCV抑制剂筛选的体系:包括2a型的活病毒系统，复制子系统，以及NS3/4A的筛选方法。在此基础上，鉴于HCV NS5B抑制剂极好的疗效，实验也试图建立关于NS5B抑制剂的筛选方法。经过一系列的实验，纯化的NS5B蛋白具有一定的活性，但似乎距离实际应用尚有一段距离。 本实验室多年研发抗病毒药物的过程中，积累了丰富的研究基础和经验。在本实验室的前期工作中，我们发现天然产物咖啡酸(Caffeic acid，CA)具有抗HBV的活性。在HCV感染中，宿主的体内会出现大量的氧化应激，抗氧化也因此被认为是抗HCV的策略之一。一直以来咖啡酸都被认为具有抗氧化的药理特性，因此一系列结构相关或不相关的抗氧化的化合物同时也被用于筛选是否具有抗HCV的作用。实验发现其中的咖啡酸具有较好的抗HCV的作用。另外，之前也有研究报道咖啡酸能抑制HCV复制，但深入的机制并未探讨。因此在此基础之上，我们进一步的研究发现咖啡酸能够抑制HCV复制，并且能够在病毒感染和非感染细胞体系中诱导HO-1表达。咖啡酸能通过上调p62表达，促进与之结合的Keap1发生自噬降解来进一步调节Keap1/Nrf2的相互作用，活化后的Nrf2易位入核，诱导HO-1表达，启动IFNα抗病毒应答，上调干扰素诱导基因转录和表达，最终抑制HCV的复制。