【摘 要】
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细胞自噬是一种高度保守的溶酶体介导的细胞内降解途径,对发育和机体稳态发挥着至关重要的作用,自噬的失调与多种人类疾病的发生相关,比如神经退行性疾病、糖尿病、感染性疾
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细胞自噬是一种高度保守的溶酶体介导的细胞内降解途径,对发育和机体稳态发挥着至关重要的作用,自噬的失调与多种人类疾病的发生相关,比如神经退行性疾病、糖尿病、感染性疾病、免疫系统疾病和癌症等。在自噬发生过程中,细胞内的降解底物,包括蛋白聚集体、受损或冗余的细胞器、入侵的病原微生物等自噬底物被自噬体包裹,然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体,最后降解底物并再生成氨基酸等营养物质供细胞使用。虽然对自噬的研究已经成为生命科学研究的热门,但对其调控的分子机制还有许多不明确的地方。高尔基体是由许多扁平膜囊和大小不等的囊泡组成的具有多种重要生理功能的细胞器。高尔基体参与分泌、溶酶体的成熟、细胞周期、细胞自噬等重要的生理过程。在自噬发生过程中,多种细胞器(包括高尔基体)为自噬过程提供膜来源和自噬所需的蛋白质。然而,高尔基体参与自噬的潜在分子机制仍不明确。Rab家族小GTP酶(Rab GTPase)细胞内各种膜泡运输过程的开关分子,因而在细胞器相互作用网络中扮演极为重要的角色,目前哺乳动物中已发现的Rab有60多种,承担着细胞内物质精确运输的重要作用。Rab2是Rab家族的成员之一,存在于前高尔基体,主要功能是负责高尔基体到内质网的膜泡运输,而其在自噬中的功能研究未见报导。本研究发现了 Rab2 GTPase将高尔基体网络连接到非选择性和选择性自噬途径。在未诱导自噬的细胞中,GM130与高尔基体上的Rab2相互作用,以驻留参与自噬起始的Rab2+Atg9+囊泡。自噬诱导后,GM130释放Rab2+Atg9+囊泡,招募并激活ULK1,随后Rab2+Atg9+ULK1+小泡整合至自噬前体结构中。在自噬体形成过程中,Rab2通过与Pacer结合阻止GPI2介导的膜提取进而驻留在自噬体上。紧接着,Rab2通过与Stx17互作形成Rab2、Stxl7和Pacer的复合物。该复合物通过招募HOPS复合物促进自噬体成熟。出乎意料的是,Rab2还是自噬的降解底物,并且直接与p62结合以促进p62介导的选择性自噬。通过Rab2与p62互作,Rab2将高尔基体来源的Atg9膜组分转至选择性自噬的底物,促进自噬体的形成和成熟。本研究为高尔基体参与选择性和非选择性自噬调控提供了机制性的解释。
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