【摘 要】
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本文对抗凝血药氯吡格雷的合成进行了改进研究。 以消旋邻氯苯甘氨酸为原料，甲醇酯化后拆分，得到(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐；其次，用对甲苯磺酰氯与噻吩乙醇进行
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本文对抗凝血药氯吡格雷的合成进行了改进研究。
以消旋邻氯苯甘氨酸为原料，甲醇酯化后拆分，得到(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐；其次，用对甲苯磺酰氯与噻吩乙醇进行反应，得到对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯；再以该中间体与上述酒石酸盐进行缩合反应，得到2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐，最后与甲醛进行环合、硫酸成盐后得到目标产物Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐。工艺总收率从31.8％提高到52.5％(以邻氯苯甘氨酸计)。
具体工艺改进如下：
在酯化反应中，用氯化亚砜代替浓硫酸，使产物从收率88％达提高到95％左右，纯度从95％提高到99％以上：
在拆分过程中，优化反应条件，加入催化剂，使邻氯苯甘氨酸甲酯动态拆分第一次收率超过50％；再利用母液回收再利用，使动态拆分收率达90％以上；
研究了2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的合成新方法，直接用对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯与(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐反应制备该中间体，保证了产物的旋光纯度稳定；
成盐步骤中，通过加入助剂，使收率从74％提高到80％以上；
本文还进行了氯吡格雷杂质A和C的合成研究。
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