【摘 要】
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目的: 筛选新型无义突变通读诱导剂，为无义突变所致肿瘤和遗传病治疗提供具有药物潜力的候选化合物。 方法: 用购自上海中科院生化细胞所化学文库的候选化合物各10μ
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目的: 筛选新型无义突变通读诱导剂，为无义突变所致肿瘤和遗传病治疗提供具有药物潜力的候选化合物。 方法: 用购自上海中科院生化细胞所化学文库的候选化合物各10μmol/L处理本课题组前期已建立的无义突变虫荧光素酶细胞模型，加入底物发光检测酶活性大小，初步筛选出能够通读无义突变虫荧光素酶的阳性通读剂。接着进一步应用无义突变虫荧光素酶细胞模型和PTT-ELISA方法鉴定其活性。最后用确认的通读活性阳性化合物处理人结直肠癌细胞株HT-29，检测无义突变APC基因mRNA及蛋白表达水平，分析下游β-catenin与c-myc基因蛋白表达，用细胞划痕实验、Transwell方法检测HT-29细胞迁移能力，MTT方法分析细胞生长速度，流式细胞术、TUNEL方法分析阳性化合物细胞毒性。 结果: 应用无义突变虫荧光素酶细胞模型初筛，初步发现灭瘟素具有无义突变通读活性，进一步经无义突变虫荧光素酶细胞模型和PTT-ELISA方法发现，随着灭瘟素浓度升高，虫荧光素酶mRNA及活性及蛋白表达水平不同程度上升，且相同浓度下，通读效果显著高于G418。在HT-29细胞中，灭瘟素同样可显著通读APC基因无义突变，且通读效率高于G418。研究还发现，灭瘟素通读无义突变APC基因后，APC基因下游β-catenin与c-myc基因蛋白表达也相应下降，HT-29细胞迁移能力降低，生长速度降低。流式细胞术及TUNEL凋亡结果表明，灭瘟素细胞毒性稍低于G418。 结论: 经无义突变虫荧光素酶细胞模型和PTT-ELISA方法发现了灭瘟素具有无义突变通读活性，能显著减轻肿瘤细胞恶性表型，可作为先导化合物进一步探讨其临床药用价值。
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