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粒细胞是由骨髓造血干细胞分化而来，细胞核呈分叶状，胞内含有丰富的分泌性颗粒。外周血中的粒细胞主要包括嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。除了外周血中的粒细胞，还有一类在组织中定位的胞质内富含嗜碱性颗粒的肥大细胞。这四种粒细胞参与多种炎症性反应，如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞在哮喘、过敏性疾病和自身免疫病中发挥主要作用，中性粒细胞则作为专职吞噬细胞趋化到炎症部位清除外来病原。粒细胞表达多种模式识别受体，在机体的先天免疫防御和适应性免疫应答中起到重要调节作用，其在病毒感染中的作用也逐渐引起重视。作为数量最多的一类白细胞，尤其黏膜组织中最早接触到入侵病原体的肥大细胞，粒细胞在HIV-1感染中的作用报道却较少。 细胞介导的病毒感染在HIV-1传播中发挥重要作用，如树突状细胞(Dendriticcells，DCs)和巨噬细胞能够被HIV-1利用，介导病毒至淋巴结的转运，在HIV-1建立初始感染中起到关键作用。由此本文探讨了人外周血中的三种粒细胞及肠道黏膜中肥大细胞在HIV-1感染中的作用，结果显示嗜碱性粒细胞和肥大细胞高表达多种HIV-1结合分子(HIV-1 attachment factors，HAFs)，介导了病毒的捕捉和靶细胞的感染，扩大了病毒传播感染效率。设计阻断这些嗜碱性的粒细胞介导的病毒传播将会为HIV-1/AIDs治疗提供新的策略。另外，我们还建立了鼠白血病病毒Friend virus株(MuLV/FV)小鼠感染模型，体内研究肥大细胞在逆转录病毒感染中的功能。结果表明MuLV/FV的感染造成肥大细胞脱颗粒，进而增强NK细胞的免疫反应，在逆转录病毒急性感染中发挥重要保护性作用，同时为研究粒细胞在逆转录病毒感染中的作用提供了良好的动物模型。 1)人外周血粒细胞介导HIV-1到CD4+T细胞的传播感染 在病原入侵或病理条件下，外周血粒细胞会被招募到外周组织参与炎症反应等。由于三种粒细胞几乎不表达HIV-1受体CD4和辅助受体CXCR4，在HIV-1感染研究中很容易被忽略。粒细胞在HIV-1感染和致病中的作用研究较少，但HIV-1感染导致中性粒细胞功能损伤已见诸报道。本研究中，探讨了人外周血中的粒细胞在HIV-1传播中的功能。实验发现，外周血粒细胞表面表达多种HAFs，其中嗜碱性粒细胞表达dendritic cell(DC)-specific intercellular adhesionmolecule3(ICAM3)-grabbing nonintegrin(DC-SIGN),DC immunoreceptor(DCIR),整合素α4β7以及硫酸肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPG)，具有最强的捕获病毒到细胞表面的能力;中性粒细胞仅表达DCIR，具有较弱的结合病毒的能力;嗜酸性粒细胞表达一定水平的整合素α4β7但是几乎没有结合病毒的能力。重要的是，当和CD4+T细胞共培养时，嗜碱性粒细胞表面结合的大量HIV-1颗粒能够有效的传递给靶细胞扩大病毒感染，提高病毒传播效率。嗜碱性粒细胞和T细胞直接接触并形成感染性病毒突触结构对细胞介导病毒传递是必需的。研究还表明，在HIV-1感染病人中，无论CD4+T细胞的持续丢失或机会性病原体感染的发生都不能显著减少血液中粒细胞的数量，嗜碱性粒细胞的数量在疾病进展中保持稳定。综上阐述了血液中粒细胞特别是嗜碱性粒细胞在HIV-1传播感染中的作用，同时为设计针对嗜碱性粒细胞的HIV-1/AIDS的治疗提供新的策略。 2)人肠道黏膜肥大细胞介导HIV-1到CD4+T细胞的传播感染 肠道黏膜组织是HIV-1病毒最先入侵、增殖、建立持续感染的地方，但初始感染的机制尚不清楚，细胞与细胞之间的病毒传播在HIV-1黏膜初始感染建立中发挥关键作用。肥大细胞是广泛分布于肠道的一类粒细胞，也是病原体入侵过程中首先遇到的免疫细胞之一，同时有研究表明在HIV-1慢性感染妇女的生殖道黏膜中肥大细胞数量增加。本研究中，探讨了肠道肥大细胞在介导HIV-1病毒传播中的作用。利用结直肠癌症病人手术分离下的癌旁健康组织，分离出黏膜中的肥大细胞，研究其与HIV-1的相互作用。实验发现，肥大细胞表面表达DC-SIGN，DCIR，整合素α4β7，能有效捕捉HIV-1病毒到细胞表面。重要的是，当和CD4+T细胞共培养时，肥大细胞表面结合的大量HIV-1能够有效的传递给靶细胞扩大病毒感染，提高病毒传播效率。细胞共培养前用抗体封闭或甘露聚糖(Mannan)阻断HAFs显著降低病毒传递。肥大细胞和T细胞直接接触并形成感染性病毒突触结构对细胞介导病毒传递是必需的。研究揭示了肠道黏膜中肥大细胞在HIV-1传播中的功能，抑制肥大细胞介导的病毒传递为阻断HIV-1黏膜感染、治疗HIV-1/AIDS提供新的策略。 3)逆转录病毒诱导肥大细胞脱颗粒激活NK细胞抑制病毒急性感染 肥大细胞主要分布在机体与外界环境相通的地方，如皮肤、呼吸道和肠道等，在对抗病原体入侵的先天免疫防御中发挥重要作用。肥大细胞被激活后可以发生脱颗粒效应，迅速释放一系列可溶性生物介质，招募或激活多种白细胞到感染位点，是一类重要的介导先天免疫和适应性免疫反应的效应细胞。肥大细胞在细菌、真菌、寄生虫和病毒感染中发挥关键的免疫防御作用，例如肥大细胞可以对流感病毒、仙台病毒、汉坦病毒、登革热病毒和小鼠巨细胞病毒感染作出应答发生脱颗粒而影响疾病进展。研究HIV-1或其他逆转录病毒能否诱导肥大细胞脱颗粒及其体内对病毒感染的作用对于阐述病毒初始感染过程中宿主免疫应答意义重大。本研究中，利用鼠白血病病毒（MuLV,逆转录病毒科）感染小鼠模型，分析肥大细胞在抵御逆转录病毒入侵中的作用。结果发现，MuLV/Friend病毒感染小鼠诱导肥大细胞脱颗粒继而激活NK细胞，抑制病毒急性感染。将利用肥大细胞缺失小鼠(Sash)进一步验证在MuLV/Friend感染中肥大细胞对NK细胞激活的影响及抑制病毒复制、减轻脾脏肿大之保护性作用。本课题将会为研究HIV-1与宿主免疫系统相互作用及肥大细胞在HIV-1感染中的作用提供良好的动物模型。提高肥大细胞激活水平从而促进NK细胞抗病毒反应的策略将会为逆转录病毒治疗提供新的思路。