普鲁士蓝纳米结构的设计合成、性能与生物医学应用探索

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目前,恶性肿瘤的传统治疗方法,包括手术切除、放疗、化疗等,存在着毒副作用大或者创伤大等缺点,无法满足临床上更安全,更高效的肿瘤治疗需求。近年来,利用近红外激光实施对肿瘤的热消融治疗的光热疗法,作为一种微无创治疗方式受到了广泛的关注。普鲁士蓝(PB)是一种美国食品与药物管理局(FDA)批准的应用于临床上治疗铊等放射性元素中毒的解毒剂,具有非常好的生物相容性和生物安全性。PB在近红外区域具有强的吸收、高的光热转换效率等,使得其在肿瘤的诊疗领域具有巨大的应用潜力。此外炎症和阿尔兹海默症等疾病与过多的活性氧(ROS)产生有关,利用PB具有的ROS清除功能,可用于治疗和缓解这类疾病,赋予其在与ROS相关的疾病中的应用潜力。本文针对肿瘤、炎症和阿尔兹海默症等疾病的诊断和治疗,聚焦普鲁士蓝纳米结构,开展面向生物医学应用,能满足临床应用基本要求的可控材料制备、多功能改性与生物学性能及安全性评价等研究。研究内容及主要结论包括如下:  (1)利用“表面保护,内部刻蚀”的方法,成功制备高度分散、尺寸均一、稳定性高的中空介孔普鲁士蓝纳米粒子(HMPBs)。所合成的HMPBs在808 nm处具有优异的光热转换性能,包括大的摩尔消光系数(~1.2×1011 M-1 cm-1),高的光热转换效率(41%)以及光热稳定性;作为一种优异的光热转换剂,在激光的照射下,能有效地杀死肿瘤细胞。以HMPBs作为载体,同时装载相变材料(氟碳化合物:全氟戊烷(PFP)或全氟己烷(PFH))和化疗药物DOX,由于HMPBs的骨架中含有大量与盐酸阿霉素结合的有效的位点,加上其巨大的空腔和介孔结构,HMPBs对DOX具有非常高的载药量(1782.2 mg/g)。利用HMPBs本身良好的光热转化性能及其多功能化设计,该复合载药体系在近红外光的激发下,在活体层面实现了超声成像(US)与光声成像(PA)双模式影像引导的化疗和热疗联合,并利用两种治疗方式的协同效应大大提高了对肿瘤的治疗效率。此外,该纳米系统还可以赋予其肿瘤微环境pH值和温度(激光或HIFU调控)响应的药物控释,大大降低化疗的副作用。  (2)进一步创新性地在HMPBs表面包裹上一层薄的锰普鲁士蓝类似物,形成核壳结构空心介孔普鲁士蓝纳米粒子(HMPB-Mn)。该新颖的纳米体系可以实现肿瘤微环境pH值响应的核磁共振成像(MRI),且具有超高的纵向驰豫率(r1=7.43 mM-1s-1)。研究表明锰离子的释放与药物的释放具有很好的线性关系,可以利用MRI来监控药物的释放,形成一种具有pH响应功能的MRI引导下的新型诊疗体系。  (3)为了进一步优化HMPBs的理化性能,创新性提出在HMPB结构中(晶格位置或者间隙位置)引入具有T1-MRI性能的Gd3+离子,实现对HMPBs性能的调控与优化。研究表明Gd3+的引入,使HMPBs具有了可调的等离子共振效应。PB在近红外区域的最大吸收峰在700-910 nm范围内可调控,与所用的激光波长相匹配,从而大大提高了肿瘤的PA和PTT效率。同时,钆离子的引入,使得PB的纵向弛豫率从0.14 mM-1s-1增加到了37.9 mM-1s-1。最重要的是,与其它纳米材料产生ROS引起细胞毒性不同,所制备的纳米粒子可以作为一种有效的ROS清除剂,可以保护细胞免受ROS的伤害。  (4)利用普鲁士蓝具有的消除ROS的性能,针对急性炎症的治疗及应用,我们制备了尺寸均一(60 nm)、高度分散、稳定的普鲁士蓝纳米粒子。所制备的普鲁士蓝纳米粒子在生理盐水中能稳定存放至少15天。系统的体内生物学各项指标结果证明所制备的普鲁士蓝纳米粒子在测试范围内是无毒的。在炎症模型实验中,普鲁士蓝能有效降低肝和肾的ROS、炎症因子(TNF-α和IL-6)和坏死率,表明普鲁士蓝纳米粒子可以有效地治疗炎症。  (5)针对阿尔兹海默症(AD)的诊断和治疗,进一步创新性设计了具有较低氧化还原电位的MnPBA纳米诊疗剂材料,其可以通过捕获金属离子(Cu2+、Zn2+和Fe3+)和消除ROS来缓解AD症状,同时释放出来Mn2+可用于对AD的T1-MRI诊断。该AD诊疗剂材料在AD中显示出良好的应用潜力。
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