生物可降解纳米探针的设计及其在生物医学中的应用

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癌症已经成为当前威胁人类健康的头号杀手。开发设计癌症精准诊断和高效治疗的诊疗体系是当前解决这一难题的当务之急。纳米医学为癌症诊疗提供强大平台的同时其潜在毒性也限制了其临床转化,最有效的途径之一就是待纳米材料执行完功能之后被有效地排出体外,避免体内滞留。生物可降解纳米材料由于可以被细胞内生理过程降解进而排出体外,因此在生物医学领域展现出了巨大的优势。本文以可降解纳米探针的设计与应用为中心,以临床转化为目的,发展了可靠、有效的诊疗体系用于成像指导的癌症治疗。所利用的可降解材料合成简单可控,易于功能化修饰,生物相容性好,并且对癌症有高效的诊疗效果,为癌症诊疗剂的开发提供了新的思路和机遇。研究主要分为以下三个部分:  1.近红外光(NIR)吸收的纳米粒子可以将吸收的光能转化为热能,为光声(PA)成像指导的肿瘤光热治疗(PTT)提供了理想的平台。以与内源性黑色素结构相似的聚多巴胺(PDA)纳米粒子为载体,通过RGDC靶向肽修饰,负载化学药物(DOX),用于PA成像指导的肿瘤化学-光热协同治疗。纳米材料中DOX的释放可以由近红外(NIR)光和pH双重刺激触发。体外和体内实验结果表明,该平台可以有效地将抗癌药物递送至靶细胞,并且在细胞内于NIR照射时释放,同时通过化学-光热协同治疗,实现了肿瘤消除的目的。本文的研究提供了一种以聚多巴胺为载体开发诊疗剂的新思路,以实现PA成像指导的癌症治疗。  2.生物可降解聚合物纳米材料可以被细胞内生化反应所降解,从而为癌症诊断和治疗时的毒副作用问题提供了一条理想的解决途径。脂肪族聚碳酸酯被美国FDA批准用于生物医学领域,然而,高的疏水性,差的功能化修饰以及不完全降解为限制了材料的广泛的应用。我们以亲水性和可加工性明显提高的CO2基两亲性聚碳酸酯(APC)作为纳米平台用于肿瘤成像。为了更好地研究其体内应用潜力,我们将APC连接上DTPA/Gd,利用其磁共振成像能力来监测其在体内的分布和代谢情况。结果显示,APC-DTPA/Gd表现出优秀的核磁成像能力,并且,这些纳米粒子可以被降解,在合理时间范围内通过肾脏排出。我们的研究有助于拓展CO2基聚碳酸酯作为纳米平台用于癌症的诊疗的开发。  3.有效地将治疗药物递送到肿瘤细胞以提高胞内药物浓度是癌症治疗最主要的挑战之一。这里,利用生物源性CO2为碳源聚合得到的两亲性聚碳酸酯(PPC)为载体,设计了双pH值响应的PPC-DOX纳米药物以提高药物在肿瘤细胞的富集。纳米材料可以在肿瘤微环境低pH(~6.8)时,使原先带有的负电荷翻转为正电荷,这有利于细胞的对纳米材料的内吞。接着,内吞体/溶酶体更酸的环境(pH=5.0),药物从载体中有效的释放,这种双pH响应的纳米载体对肿瘤细胞显示出更强的细胞毒性,这也拓宽了CO2基聚碳酸酯的生物医学应用。
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