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研究背景膜性肾病(MN)这一病理学诊断,属原发性肾小球疾病(PGD)中弥漫性肾小球肾炎的一种[1]。其特征性病理改变是光镜下肾小球弥漫性病变、肾小球基底膜(GBM)增厚、典型者PASM染色示钉突形成、鲜有细胞增生,免疫荧光可见IgG和C3沿毛细血管壁沉积,而电子显微镜下可见GBM上皮侧电子致密物沉积。根据GBM病变的严重程度,MN组织病理分为I期、II期、III期、IV期和V期共五期[2]。按照发病原因及机制,MN可分为原发性膜性肾病(PMN)和继发性膜性肾病(SMN)。成人MN多为原发性(约占80%),既往亦称为特发性膜性肾病(IMN),其余约20%为SMN[3]。SMN有明确的致病原因,如:感染(慢性乙肝病毒感染、丙肝等),自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等,恶性肿瘤,药物如非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、青霉胺等。PMN之诊断,需依据病史、查体和实验室检查,通过光镜、免疫荧光和电镜仔细查看肾活检标本,排除SMN后方可诊断[4]。PMN好发于中老年患者,男性多于女性,儿童少见[3]。常起病隐匿,约80%患者表现为肾功能良好的肾病综合征(NS),余者表现为无症状性、非肾病范围的蛋白尿或慢性肾炎。30%病人可同时伴有镜下血尿,一般无肉眼血尿。按照24小时尿蛋白定量(UPE)和肾功能程度,PMN分为三类。低危:UPE<4g/24h,肾小球滤过率(GFR)稳定;中危:UPE在4～8g/24h,GFR稳定,患者有50%～55%的可能性会于10年后发展为进展性慢性肾脏病(CKD);高危:UPE>8g/24h,GFR小于50%基线水平或较基线水平下降幅度超过30%,患者有65%～80%可能性于10年内进展至晚期CKD[3,4]。MN系成人NS近乎最常见的原因(约占20%～50%),其自然病程各异,约20%～30%患者在2年内可自发缓解(取决于尿蛋白的程度),而15%～30%患者会经历一次或多次复发[4];一些病人存在持续性蛋白尿,其程度波动于肾病范围和非肾病范围;然而,约34-62%病人会出现肾功能减退[5],30～40%存在持续大量蛋白尿或表现为NS者在10～15年进入终末期肾脏病(ESRD)期[6]。在美国,每年因MN所致的ESRD 比例约为1.9人/百万人群[3]。近三四十年来,MN发病率除美国、英国、韩国、日本等发达国家有下降趋势外,大多数发展中国家如印度等均呈现增加的趋势,在中国尤其明显[7-9]。MN全球平均年发病率约为10人/百万人群[10]而中国MN的发病率无疑要高于该数值。我国多个地区大规模的流行病学调查显示,MN在中国的发病率呈先出持续、全面(各个年龄段)、快速并逐年升高之态势,且存在地区差异——北方发病率普遍要高于南方[11-16]。尤其值得关注的是,MN的发病年龄趋于年轻化。以前MN被认为是一种老年性疾病,平均发病年龄在60岁左右,随着越来越多的年轻患者罹患MN,“老年性疾病”这一说法也已过时。我国刘志红院士团队的一项肾活检肾脏病理疾病谱研究表明,在2003年至2014年间,其中心的膜性肾病快速增长,且每个年龄段患者均有增加,以14～24岁年龄段患者增长最快,增幅超过2倍。MN成为仅次于IgA肾病(IgAN)的第二大原发性肾小球肾炎[11]。一项由侯凡凡院士团队进行的研究,通过分析全国2004～2014年282个城市、938家医院的71151例肾活检病理标本发现,在调查期间的1 1年内,在所有PGD患者中,占36.3%的IgAN仍是我国最主要的肾小球疾病类型,占其中30.2%的MN位居第二。通过对年龄和地区进行标准化校正后,MN占所有肾穿患者的23.4%。校正后的MN 比率从2004年的12.2%升至2014年的24.9%。在所有地区的所有年龄段,MN均呈现惊人的持续增长趋势,这与城镇化进展所致空气污染——尤其是长期暴露于高PM2.5的环境中有确切关系[16]。PMN被公认为一种自身免疫性肾小球疾病,主要由特异性足细胞(肾小囊脏层上皮细胞)抗体介导。人体免疫在一定条件下被激活,产生足细胞抗体并与足细胞膜表面的抗原形成原位免疫复合物,沉积于肾小球足细胞与基底膜之间(上皮下),继之激活补体形成膜攻击复合物C5b-9,摧毁足细胞骨架、裂隙膜,从而导致肾小球滤过膜屏障功能的破坏,最终造成以蛋白尿为主的相应临床表现[17]。PMN之所以也称为“特发性”膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN),正是因为最初我们对其发病机制的未知。我们对PMN致病机理的研究和认识,从最初大鼠Heymann肾炎(HN)模型的建立到如今血清抗PLA2R抗体、抗1型血小板反应蛋白域7A(THSD7A)抗体在世界范围内普遍应用于临床,经历了从假说到各种证据的逐渐出现、从实验室到临床实践的过程[18,19,20,21,2]。大量研究证实,在PMN的诊断中,血清抗PLA2R抗体敏感性约为70%～80%,而特异性高达99%。且其浓度与疾病发展、病情变化密切相关,因此抗PLA2R抗体的监测在全世界范围内迅速应用于临床实践,辅助指导PMN的诊断、治疗及预后判断[23-26]。抗THSD7A抗体存在于约2.5%～5%的成人PMN患者中,常与恶性肿瘤相关[27,28]。有学者指出,原发性膜性肾病,也可称为自身免疫性膜性肾病(AMN),基于对足细胞抗原抗体的检测,绝大多数(约80%～90%)可称为PLA2R或THSD7A相关性膜性肾病,只有其余10%～20%原因未知的MN可以依旧称为IMN,而这部分患者的致病性自身抗原仍需进一步探索[29]。成人肾病型膜性肾病(nPMN)患者病情多属中危或高危,在临床上需积极治疗免疫抑制治疗(IST)、力求缓解、保护肾功能。目前充分证据支持的推荐方案为:隔月交替的糖皮质激素+烷化剂(推荐环磷酰胺,CTX)治疗。而初始治疗的替代方案为钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)方案:至少6个月的环孢素(CsA)或他克莫司(TAC)治疗。其他非一线药物包括利妥昔单抗、吗替麦考酚酯(MMF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)等,我国的传统中药雷公藤对PMN也有良好的临床疗效[30]。作为第二代免疫抑制剂,CNIs主要抑制胞浆内钙调磷酸酶活性进而影响T细胞活化增殖,还能直接作用于肾小球足细胞、稳定其肌动蛋白骨架起到保护修复足细胞之功效,从而显著降低尿蛋白[31,32]。与CsA相比,他克莫司的免疫抑制作用更强而副作用更少。在PMN的治疗中,他克莫司虽然有一定的复发率和血糖升高等副作用,价格也相对昂贵,但其起效快,缓解率高(12个月的平均缓解率约65%～89%),安全性较好[32-34]。随着我国经济水平的提高和医疗保险的普及,尤其在当今全面实施二胎的国家政策下,虑及大剂量糖皮质激素、环磷酰胺和环孢素的诸多副作用——肥胖、皮肤紫纹、痤疮、多毛、性腺抑制、齿龈增生等影响外表及生育功能,越来越多的PMN患者选择应用他克莫司。尤其对外表及生育有需求的年轻病人,以他克莫司为基础的治疗方案业已得到普遍认可和优先选择。地处山东中部的泰安市,是MN的高发区。然而在泰安地区,至今尚无肾活检病理、膜性肾病的流行病学调查。尽管近年来MN有年轻化的趋势,但他克莫司在相对年轻的nPMN患者中的治疗情况仍鲜有报道。为了更好地为临床治疗原发性膜性肾病提供证据支持,我们进行了这项单中心的回顾性研究,对泰安市中心医院近7年来肾活检肾脏疾病谱的变化及膜性肾病发病情况做了调查、统计和分析,并对以他克莫司为基础的治疗方案用于15岁～40岁之间的年轻成人nPMN患者的疗效和安全性做了研究。第一部分:2012～2018年泰安市中心医院肾脏疾病谱分析研究目的:分析泰安市中心医院2012～2018年肾活检患者的肾脏疾病病理类型和分布特征,比较观察时间内原发性肾小球肾炎病理谱的演变以及MN的发病情况。研究方法:收集2012年至2018年于泰安市中心医院肾脏内科行肾活检患者(年龄≥15岁)的病理及临床资料。将观察时间分为两个阶段:2012年～2014年为第一阶段,2015年～2018年为第二阶段。比较两个时间阶段内各病理类型的分布及变化。并简要分析泰安地区PM2.5水平与膜性肾病发病情况是否有相关性。研究结果1、从2012年到2018年,合格的肾活检病理标本例数分别为:26、72、89、91、95、100以及105例,共计578例。其中男性313名,女性265名;肾活检患者平均年龄43.9±14.1岁。2、在7年的观察期间,PGN共465例,SGN共有101例,TIN为11例,而HRD仅1例。3、2012年至2018年,465例PGN患者病理类型数量如下:PMN共230例,IgAN共115例,MCD共有71例,FSGS共有27例,而其他病理类型(包括MsPGN、MPGN、CreGN、肾小球毛细血管内皮病等)共有12例。4、第一阶段,PGN共有152例,其中IgAN为56例,PMN为45例,MCD为33例,FSGS为10例,其余病理类型共有8例。第二阶段的PGN共有313例,其中PMN为185例,IgAN共59例,MCD为38例,FSGS共17例,其余病理类型共计14例。两个阶段相比,PMN占PGN的比例显著上升,而IgAN和MCD的比例显著下降,差异有明显统计学意义。而FSGS保持相对平稳。6、共计230例PMN患者。其中男性为134人,女性96人,男女比例为1.4:1。PMN患者病理分期为:Ⅰ期共有15例;Ⅱ期共189例;Ⅲ期3例;Ⅳ仅1例;V期者为0例。临床表现以NS起病者为185例,以单纯性蛋白尿发病者26例,以CGN起病者19例。其中,在发病时即存在肾功能减退者,共计17人。两个时间阶段相比,PMN患者年龄从45.5±15.8岁上升至48.4±14.5岁。7、35例SMN患者的原发病情况:14例继发于系统性红斑狼疮,10例继发于乙型病毒性肝炎,7例继发于糖尿病。其余各有1例继发于银屑病、干燥综合征、ANCA相关性血管炎和甲状腺癌。8、2014 至 201 8 年,泰安市年平均 PM2.5 分别为:76μg/m3、69μg/m3、66μg/m3、57μg/m3和52μg/m3。经相关性统计分析,PMN数量与PM2.5数值无明显相关性。结论1、从2012年到2018年,泰安市中心医院肾活检患者数目逐年递增。2、在研究期间,泰安市中心医院肾活检病理的原发性肾小球肾炎疾病谱发生了变化。PGN是最主要的肾脏病理类型,而PMN是PGN中最常见的肾小球肾炎类型。从第一阶段到第二阶段,PMN 比例明显增加,而IgAN和MCD的比例显著下降。FSGS 比例保持相对平稳。3、PMN患者以男性居多,最主要的病理分期是Ⅱ期,最常见的临床表现是NS,其次是单纯性蛋白尿和慢性肾炎,绝大多数患者在起病时肾功能正常。两个阶段相比,肾活检时患者年龄有显著增加。4、在泰安市中心医院肾活检患者中,SMN最常见的病因是SLE,其次是乙型病毒性肝炎以及糖尿病。5、2014年～2018年,泰安地区PM2.5水平与PMN发病无显著相关性。第二部分:他克莫司治疗年轻成人肾病型原发性膜性肾病的研究研究目的分析单用他克莫司及他克莫司联合中小剂量泼尼松对表现为肾病综合征的年轻成人原发性膜性肾病(nPMN)患者的疗效及安全性。比较单用他克莫司与他克莫司联合激素对nPMN患者治疗效果的差别。研究方法1、采用回顾性研究的方法,选择2012年至2018年于泰安市中心医院肾活检病理确诊的年龄在15～40岁之间的nPMN患者。总随访时间为1年。2、治疗分组:①TAC组:患者口服他克莫司0.05-0.1mg/kg/day(浓度维持在5-10 ng/ml至少6个月);②TAC+Pred组:患者口服他克莫司联合口服泼尼松(初始剂量0.5 mg/kg/day,逐渐减量至停药)。3、收集并比较两组患者在治疗前(基线水平)、治疗3个月、6个月及12个月的各项检测指标。研究结果1、共入选86例nPMN患者,其中TAC组40例,TAC+Pred组46例。两组患者在性别、年龄,基线水平的实验室检查等指标方面,经统计均具有可比性。2、治疗3个月后,在TAC组,2(5%)名患者达到临床完全缓解(CR),6(12.5%)例患者达到部分缓解(PR)。在TAC+Pred组,共3(6.52%)例患者达到CR,10(21.7%)例患者达到PR。两组总缓解率(TR)分别为:20%和28.3%,组间差异无显著统计学意义。治疗6个月后,在TAC组,3(7.5%)例患者达到CR,11(27.5%)例患者达到PR。TAC+Pred组共1 1(23.9%)例患者达到CR,15(32.6%)例患者达到PR。两组总缓解率(TR)分别为:35%和56.5%。TAC+Pred组患者在治疗6个月后的CR及TR均显著高于TAC组患者。治疗12个月后,在TAC组,7(17.5%)例患者达到临床完全缓解(CR),24(60%)例患者达到部分缓解(PR)。在TAC+Pred组,共17(36.9%)例患者达到CR,20(43.5%)例患者达到PR。两组总缓解率(TR)分别为:77.5%和80.4%。TAC+Pred组患者在治疗12个月完全缓解率显著高于TAC组患者,而TR在两组之间无明显统计学意义。3、治疗12个月后两组患者的UPE均显著下降,血清白蛋白均显著上升,治疗前后两组患者血肌酐水平均无明显改变。4、在治疗的12个月期间,TAC组有2位患者出现病情复发;而TAC+Pred组患者无一例复发。组间比较无统计学差异。5、在12个月的治疗期间,两组患者中有数例出现了较轻微的不良反应。两组之间无显著统计学差异。结论1、年龄在15～40岁的nPMN患者中,以他克莫司为基础的治疗方案效果好,达到了较高的临床缓解率。两种方案不良反应均轻微可控,具有较好的安全性,避免了大剂量激素、环磷酰胺和环孢素的相关副作用,能够满足年轻患者对外貌及生育的要求。2、与单用他克莫司相比,他克莫司联合中等剂量糖皮质激素对年轻成人nPMN患者具有更高的临床缓解率,能够获得更多的临床受益,值得临床推荐。