【摘 要】
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研究背景及目的:肿瘤微环境作为肿瘤细胞存续的外环境,是影响肿瘤细胞生物学行为的关键因素。肿瘤中的肌成纤维细胞,也称肿瘤相关成纤维细胞（Cancerassociated fibroblast,CAF）是肿瘤微环境的主要间质细胞,在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用。我们发现,Musashi2（MSI2）在肿瘤相关成纤维细胞中高表达,并与CAF介导的肿瘤侵袭转移密切相关。本研究拟探究肌成纤维细胞中MSI2影响
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研究背景及目的:肿瘤微环境作为肿瘤细胞存续的外环境,是影响肿瘤细胞生物学行为的关键因素。肿瘤中的肌成纤维细胞,也称肿瘤相关成纤维细胞（Cancerassociated fibroblast,CAF）是肿瘤微环境的主要间质细胞,在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用。我们发现,Musashi2（MSI2）在肿瘤相关成纤维细胞中高表达,并与CAF介导的肿瘤侵袭转移密切相关。本研究拟探究肌成纤维细胞中MSI2影响肝癌进展的作用及相关分子机制。研究方法:天狼星红、免疫组化和免疫荧光染色观察肿瘤组织中胶原沉积以及α-SMA和MSI2表达与共定位情况;通过Cre-LoxP系统构建敲除肌成纤维细胞Msi2的基因鼠;通过密度梯度离心分离小鼠原代肝星状细胞,体外诱导激活成肌成纤维细胞;利用原代肌成纤维细胞条件培养基处理肝癌细胞,确定体外肌成纤维细胞对肿瘤细胞生物学行为的影响。CCl4灌胃诱导小鼠肝纤维化后构建肝原位移植瘤模型,观察条件敲除肌成纤维细胞和/或肝癌细胞MSI2对肿瘤进展的影响;通过RNA测序分析Msi2基因对成纤维细胞相关基因表达的影响;通过Kaplan Meier生存曲线分析肿瘤胶原沉积对肝癌患者预后的影响及肝纤维化背景肝原位移植瘤小鼠生存期。研究结果:117例肝癌样本中,60.7%肝癌患者伴肿瘤胶原纤维沉积,生存分析表明,肿瘤胶原沉积是肝癌患者预后的独立危险因素;肝癌组织中α-SMA的表达与肿瘤胶原沉积正相关,表明肝癌中胶原纤维主要来源于肿瘤相关成纤维细胞;公共数据库GEO中,HBV相关肝纤维化（GSE84044）和NAFLD相关肝纤维化（GSE49541）组织的高通量基因表达数据,提示在HBV和NAFLD相关肝纤维化组织中,随着纤维化加重,MSI2表达调;肝癌患者肿瘤组织α-SMA与MSI2的免疫荧光共染,可见α-SMA与MSI2存在共定位;在人原代肿瘤相关成纤维细胞中,免疫荧光染色也可检测到MSI2高表达,表明肿瘤相关成纤维细胞MSI2高表达;基于条件敲除肌成纤维细胞Msi2的基因鼠Msi2ΔCollal小鼠和对照Msi2F/F小鼠的结果显示:CCl4诱导肝纤维化和成纤维细胞激活后,肝原位肿瘤移植的Msi2ΔColla1小鼠的生存期明显长于对照组Msi2F/F小鼠（P=0.0021）;条件敲除肌成纤维细胞Msi2后,可以显著抑制肝原位肿瘤的生长、肝内转移及肺转移;体外实验表明:肌成纤维细胞条件培养基处理肝癌细胞,可以促进肝癌细胞增殖和侵袭转移;基于小鼠Msi2敲除原代肌成纤维细胞的RNA测序,提示小鼠肌成纤维细胞Msi2参与调控包括I16、Il11等一系列细胞因子的表达;体外实验显示MSI2可能通过影响ERK1/2信号通路活化调控具有促进肿瘤增殖与侵袭转移作用的细胞因子116和Il11分泌,进而影响肝癌细胞的生物学行为,促进肝癌进展。结论:肝癌组织胶原沉积提示患者不良预后。MSI2在肿瘤相关成纤维细胞（肌成纤维细胞）中高表达,并可通过激活ERK1/2通路促进肌成纤维细胞分泌细胞因子IL6、IL11,进而促进肝癌细胞的增殖与侵袭转移。
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