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7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38),是一种具有较高抗肿瘤活性的生物碱,但SN38的溶解性很差且E内酯环不稳定,这些因素大大限制了其临床应用。本课题拟将结构修饰和长循环脂质体的优势结合起来,通过对SN38结构修饰,制备出SN38脂溶性前药,并将其研制成长循环脂质体,从而达到克服SN38本身缺陷及提高其抗肿瘤作用的效果。本研究通过SN38与棕榈酰氯发生反应生成7-乙基-10-羟基喜树碱棕榈酸酯,即SN38-PA,该反应产率为98%,反应产物通过质谱和核磁共振氢谱进行结构验证,结果表明成功合成SN38-PA。以0.1M的柠檬酸缓冲液与正辛醇分别作为水相和油相,采用摇瓶法测定SN38-PA的油水分配系数,其油水分配系数为7.92。制剂学研究中,首先考察薄膜分散法、逆相蒸发法及注入法制备SN38-PA脂质体的区别,再经过单因素考察和处方优化,得最终处方工艺。采用薄膜分散法制备SN38-PA脂质体,确定处方中磷脂和药物比为12.5:1(W/W),磷脂和胆固醇比为2.5:1(W/W),DSPE-PEG2000含量为0.5%。结果表明优选处方脂质体的平均粒径为80.13nm、平均Zeta电位为-33.53mv、平均包封率为99.11%。体外内酯环稳定性研究表明,SN38-PA的内酯环闭环率明显高于CPT-11,12h时其内酯环闭环率仍大于95%,而CPT-11的内酯环闭环率仅为20%左右。分别对SN38-PA和CPT-11的体外血浆孵育SN38转化进行了研究,结果表明,SN38-PA在体外血浆中能快速降解,转化为活性产物SN38,至24h时SN38-PA的降解比例为98%,而CPT-11仅有12%发生降解。大鼠体内药动学研究结果表明,SN38-PA比CPT-11具有更高的血药浓度并能在体内快速代谢,且能够产生更多的活性代谢产物SN38。对两者代谢产物SN38的药动学参数进行比较,SN38-PA代谢产生SN38的AUC值是CPT-11代谢产生SN38的9.92倍(P<0.001),其半衰期显著长于CPT-11代谢产生的SN38半衰期(P<0.05),其清除率显著低于CPT-11代谢产生的SN38(P<0.001)。小鼠体内组织分布学实验测定了SN38-PA、CPT-11及两者代谢产物在小鼠各组织(心、肝、脾、肺、肾、直肠、肿瘤)中的药物分布情况,SN38-PA比CPT-11代谢产生更多的SN38,其在各组织中的浓度和AUC值明显高于CPT-11代谢出的SN38。小鼠体内药效学实验表明,在同等给药剂量下SN38-PA脂质体的抑瘤率几乎为CPT-11注射液的1.61倍,同时低剂量SN38-PA脂质体(8.03mg/kg)的抗肿瘤效果也明显高于CPT-11注射液(15.88mg/kg)(P<0.05)。根据实验前后的动物体重变化可以发现,CPT-11注射液和SN38-PA脂质体都存在一定的毒性。从肿瘤组织的病理切片可以看出,同等给药剂量下SN38-PA脂质体组的肿瘤组织细胞坏死程度要高于CPT-11注射液组。总的来说,SN38-PA脂质体具有更高的抗肿瘤效果。