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研究背景炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病。迄今为止,其确切病因和发病机制尚未完全明确。其病因与遗传、免疫、感染、环境等因素有关,其中肠粘膜免疫紊乱在IBD发病机制中具有中心地位。传统药物对IBD疗效不甚理想,寻找新型而有效的药物一直是该领域的研究热点。来氟米特(leflunomide,Lef)是一种新型免疫抑制剂,具有较强细胞和体液免疫抑制作用,在临床上广泛应用于自身免疫性疾病、类风湿性关节炎的治疗,在抑制器官移植的排异反应和狼疮性肾炎中有很好疗效,但其对IBD作用的研究报道较少。目的观察来氟米特(leflunomide,Lef)对三硝基苯磺酸(trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS)诱导结肠炎大鼠的保护作用,并初步探讨其作用机制,为寻找一种治疗炎症性肠病的新药提供一定的实验依据。方法健康成年雄性(Sprague-Dawley,SD)大鼠60只,清洁级,称重编号,随机分为6组,每组10只,分别设为正常对照组(Nomal,N组)、结肠炎模型组(Model,M组)、Lef低剂量组(low dose Lef,LD组)、Lef中剂量组(Middle dose Lef,MD组)、Lef高剂量组(high dose Lef,HD组)、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)阳性药物对照组(positive,P组)。除正常对照组外,其余5组利用TNBS/乙醇溶液灌肠诱发大鼠结肠炎模型。各组大鼠均在造模后12小时开始给药,N组和M组用0.9%氯化钠2.0ml灌胃,Lef分别按照(1.0,2.0,4.0 mg/kg/D)及5-ASA(100mg/kg/D)用生理盐水配制成2.0ml药液灌胃,每天1次,共14天。连续给药后2周后,深度麻醉处死大鼠,留取标本,分别对大鼠的一般状态、结肠组织黏膜进行大体形态及组织学损伤指数进行评分;免疫组化方法检测结肠组织核因子κ-Bp65(nuclear factor-kappa Bp65,NF-κBp65)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)白介-10(Interleukin-10,IL-10)的表达;ELISA法检测外周血中TNF-α、IL-2、IL-10的含量。结果与TNBS模型组相比,正常对照组大鼠的疾病活动指数(damage activityindex,DAI)评分、大体形态损伤指数(common morphous damage index,CMDI)及组织学损伤指数(tissue damadge index,TDI)评分显著降低,差异具有统计学意义(P＜0.05),[0.00,0.50±0.28,0.29±0.19 4.5±0.58,5.84±0.37,5.53±0.61P＜0.05];中、高剂量来氟米特(Lef)及5-氨基水杨酸(5-ASA)给药组的DAI、CMDI及TDI的评分显著降低(P＜0.05),[2.08±0.35,0.88±0.37,1.08±0.35,1.84±0.34,1.19±0.20,1.50±0.35,1.93±0.46,1.04±0.15,1.51±0.14,P＜0.05]。与TNBS模型组相比,正常对照组大鼠结肠组织黏膜内NF-κBp65、TNF-α表达显著降低,而IL-10表达水平明显升高,(P＜0.05),[7.91±0.19,184.10±16.19,81.45±20.12,2.13±0.78,68.78±11.16183.36±16.82,P＜0.05];中、高剂量Lef及5-ASA给药组的大鼠结肠组织黏膜内NF-κBp65、TNF-α表达显著降低,而IL-10表达水平明显升高,(P＜0.05),[4.53±0.40,104.18±13.59,148.76±16.53,3.29±0.23,93.06±15.69,165.16±18.98,4.36±0.50,98.31±16.54,156.04±22.96,P＜0.05]。TNBS模型大鼠结肠组织黏膜NF-κBp65的表达以胞核为主,相反正常对照组及治疗组NF-κBp65以胞质表达为主。与TNBS模型组相比,正常对照组大鼠外周血中TNF-α、IL-2的含量减低,IL-10含量显著增加,差异具有统计学意义(P＜0.05),[66.89±7.11,60.18±6.77,26.31±7.79,34.03±6.28,47.09±6.84,55.27±10.02,P＜0.05];中、高剂量Lef及5-ASA给药组大鼠外周血中TNF-α、IL-2的含量减低,IL-10含量显著增加,差异具有统计学意义(P＜0.05),[42.99±5.15,51.52±3.91,51.00±10.01,36.76±4.87,50.56±4.12,53.17±9.90,39.10±5.22,51.53±3.19,50.40±8.55,P＜0.05]。结论来氟米特对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎大鼠有保护作用,其机制可能是通过提高抗炎细胞因子的水平,抑制NF-κB核结合活性,进而降低致炎细胞因子的表达发挥作用。