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第一部分:18F-FLT和18F-FDG评价食管癌细胞照射后超早期生物学反应的实验研究
背景及目的:
食管癌是临床上最为常见的恶性肿瘤之一，能行根治性手术治疗的患者仅占全部患者的1/4，大多数需要放射治疗。传统解剖学成像如CT、食管超声等对食管癌疗效的监测多在治疗后数周甚至数个月之后才能反映病灶的形态学变化，不利于临床医师对于疗效不佳的患者及时制定治疗方案，因此并非理想的早期监测手段。PET/CT显像通过代谢功能成像的特点克服了传统解剖成像的缺陷。但18F-FDG并非肿瘤特异性显像剂，在炎性病变表现为高摄取，存在假阳性，对准确评价肿瘤疗效存在不足。18F-FLT为细胞增殖类显像剂，研究表明18F-FLT在肿瘤的诊断及疗效评价方面比18F-FDG可能更具有特异性，迄今很少见于食管癌研究。本研究通过体外对食管癌细胞进行不同剂量X射线照射并检测癌细胞对18F-FDG和18F-FLT摄取率的变化，探讨两者能否监测及何者能更好地反映食管癌细胞照射后早期生物学反应，为应用于临床早期评价食管癌放疗疗效提供依据。
方法:
将处于对数生长期的食管癌细胞分别给予5、10、15 Gy剂量单次照射，设0 Gy对照组。照射后2、4、8h分别检测细胞对18F-FDG和18F-FLT摄取率的变化。同时检测细胞在接受5、10、15 Gy剂量照射前及照射后2、4、8h的细胞相对存活率和ATP表达情况的变化。数据用x±s表示，组间比较用单因素方差分析(one-way analysis of variance)，示踪剂摄取率与ATP浓度进行Pearson相关性分析。
结果:
5 Gy照射后2、4h，细胞对18F-FDG摄取率与对照组相比分别减少了9.45％和16.4％，差异无统计学意义（P＞0.05）;但15 Gy照后2h，对18F-FDG摄取率却增加了26.5％（t=3.04，P＜0.05），余照射组对18F-FDG摄取率均有明显减少（F=25.75，P＜0.01）。5 Gy照后2h，18F-FLT摄取率(3.65％±0.41％)与对照组(4.00％±0.42％)相比，差异无统计学意义（P＞0.05），余照射组对18F-FLT摄取率与对照组均有明显减少(F=33.93，P＜0.01)。在5、10、15 Gy照后2、4、8h，细胞相对存活率差异无统计学意义（P＞0.05）。经不同剂量照射后，细胞对18F-FLT摄取率与ATP浓度之间的相关性（r=0.887，P＜0.01）优于18F-FDG与ATP浓度之间的相关性(r=0.622，P＞0.05）。
结论:
18F-FDG和18F-FLT两者均可反映食管癌细胞照射后超早期生物学反应，18F-FLT可能比18F-FDG更能较好地反映食管癌细胞照射后超早期生物学反应。
第二部分:18F-FLT PET评价食管癌模型照射后早期生物学响应的实验研究
背景及目的:
3-脱氧-3-18F-氟胸腺嘧啶(3-deoxy-3-F-fluorothymidine，18F-FLT)是一种胸腺嘧啶类似物，作为一种新型的细胞增殖类显像剂，能够和胸腺嘧啶一样进入细胞内，并被细胞质内的胸腺嘧啶核苷激酶-1(thymidinekinase-1，TK-1)磷酸化后而滞留于细胞内。肿瘤细胞在增殖过程中，DNA的合成需要TK-1上调，18F-FLT PET通过反映TK-1的活性而间接反映肿瘤细胞的增殖状况，被认为是比18F-FDG更具特异性的PET示踪剂。食管癌作为临床上最为常见的恶性肿瘤之一，肿瘤的复发和转移在仍为多见，也是临床医师对其治疗失败的主要原因。传统影像如CT、食管超声对其疗效评价通常是在数周甚至数月之后，为早期疗效评价存在不足。18F-FDG PET/CT虽应用于食管癌放疗后疗效评价，但由于其本身特有的性质（如炎性病变中表现为高摄取）而限制其进一步应用。目前，应用18F-FLT PET在食管癌放疗后疗效评价方面的研究较为少见。本文通过监测18F-FLT PET在食管癌动物模型中照射前、后摄取值的变化，探讨18F-FLT PET在评价食管癌模型照射后早期生物学响应中的应用价值。
方法:
选取24只荷瘤鼠，雌雄不限，随机分成4组（对照组:未照射组;10Gy照射后1、7及15 d各一组），每组6只，分别行8F-FLT PET显像，并测量肿瘤对18F-FLT的摄取值（T/NT值）的变化;应用免疫组化测量照射前、后瘤组织内PCNA及Ki-67的表达。
结果:
荷瘤鼠行18F-FLT PET显像，照射前瘤组织对18F-FLT的T/NT值为2.24±0.06，照射后1、7和15 d分别下降至1.99±0.09，1.85±0.04和1.15±0.10。与对照组相比，照射后1、7和15 d瘤组织对18F-FLT的摄取值分别下降了11.2％(t=4.66, P＜0.05)、17.4％(t=7.38, P＜0.05)和48.7％(t=20.65, P＜0.05)，但照射后第7d与照射后第1d相比差异无统计学意义(t=2.71，P＞0.05)。免疫组化示照射前PCNA表达百分比为(60.3±3.6)％，照射后第1、7和15 d分别下降至(47.5±2.1)％，(40.5±3.7)％，(35.3±3.9)％;照射前Ki-67指数为(83.3±2.5)％，照射后第1、7和15 d分别下降至(55.3±2.5)％，(41.5±3.1)％，(27.5±2.1)％，差异均有统计学意义。相关性分析表明瘤组织对18F-FLT摄取值T/NT的变化与PCNA和Ki-67的变化呈正相关，相关系数分别为r=0.83，P＜0.001和r=0.88，P＜0.001。
结论:
18F-FLT在食管癌动物模型内摄取值的变化能较好的评价其照射后早期生物学变化，18F-FLT PET/CT可用于监测食管癌照射后早期疗效，但有待于临床进一步验证。