【摘 要】
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背景创伤性脑损伤（Traumatic brain injury,TBI）仍然是全世界致残和致死的主要原因之一,每年有1000多万人因TBI住院治疗。尽管原发性机械损伤无法避免和干预,但如何防止继发性损伤对TBI患者造成进一步的伤害是目前TBI研究的重点。S100B不仅作为脑损伤的生物标志物,其血清水平与TBI的严重程度和预后密切相关,还可作为损伤相关模式分子,与RAGE结合介导一系列病理生理反应。
【基金项目】
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国家自然科学基金（81870210,81901997）; 广东省自然科学基金面上项目（2019A1515012022,2019A1515010295,2020A1515010092）; 南方医科大学人才引进科研启动项目（Marc Maegele）; 广东省高校青年优秀科研人才国际培养项目(邹志敏)
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背景创伤性脑损伤（Traumatic brain injury,TBI）仍然是全世界致残和致死的主要原因之一,每年有1000多万人因TBI住院治疗。尽管原发性机械损伤无法避免和干预,但如何防止继发性损伤对TBI患者造成进一步的伤害是目前TBI研究的重点。S100B不仅作为脑损伤的生物标志物,其血清水平与TBI的严重程度和预后密切相关,还可作为损伤相关模式分子,与RAGE结合介导一系列病理生理反应。糖萼是内皮细胞功能保护的第一道防线,其损伤可导致血栓形成、血管通透性增加,炎症反应等病理反应。细胞损伤后释放到血液中的各种分子,包括脱落酶和炎性因子等,都可能影响内皮糖萼结构的稳定性,其中脱落酶ADAM17可能在TBI后内皮糖萼脱落中具有重要作用。目前TBI继发性损伤的机制尚未明确,S100B/RAGE信号是否通过调节ADAM17表达和活性影响内皮糖萼的结构和功能,从而介导TBI后继发性损伤还尚未见研究。目的（1）明确TBI是否诱导S100B/RAGE信号表达和激活;（2）明确S100B/RAGE是否介导TBI后内皮糖萼损伤;（3）明确TBI后S100B/RAGE信号是否通过上调ADAM17表达和活性介导内皮糖萼脱落,从而加重继发性损伤。方法在本研究中,通过建立液压冲击TBI大鼠和星形胶质细胞牵张损伤模型,以及星形胶质细胞牵张损伤的条件培养基刺激大鼠主动脉内皮细胞（Rat aortic endothelial cells,RAECs）,使用 Western blot、免疫荧光等方法观察 TBI后 S100B、RAGE、syndecan-1、ADAM17 等关键指标的表达,以及 HE 染色、CCK-8、Evans blue,和组织含水量等方法评估TBI后继发性损伤情况;并分别使用外源性S100B、S100B 抑制剂 ONO-2506,RAGE 抑制剂 FPS-ZM1,和 ADAM17 抑制剂 TAPI-1影响S100B/RAGE/ADAM17信号通路的活性,观察对内皮糖萼脱落和继发性损伤的影响。结果（1）动物实验结果显示,TBI后大鼠脑组织S100B、RAGE的蛋白表达呈时间依赖性增加,血管内皮糖萼脱落增加和含量减少,在TBI后6h改变最明显;血清中 S100B、sRAGE、syndecan-1 水平升高。（2）使用外源性S100B刺激RAECs,可导致RAGE表达增加、内皮糖萼损伤;分别使用S100B抑制剂ONO-2506和RAGE抑制剂FPS-ZM1,可减少条件培养基刺激RAECs以及TBI大鼠脑组织的糖萼脱落,血清中和细胞培养基syndecan-1水平降低。（3）条件培养基刺激RAECs和TBI大鼠中ADAM17蛋白的表达和活性增加,使用ADAM17抑制剂TAPI-1在不影响细胞和脑组织ADAM17蛋白表达和活性的情况下,可减少细胞和脑组织内皮糖萼的脱落,同时可见培养基和血清中sRAGE、syndecan-1、水平减少。（4）外源性S100B刺激RAECs细胞可增加ADAM17蛋白表达、高尔基体移位、酶活性以及含ADAM17的细胞微粒释放,培养基和血清中mADAM17水平增加,使用S100B抑制剂和RAGE抑制剂可减少条件培养基刺激RAECs和TBI大鼠的ADAM17蛋白表达、高尔基体移位、酶活性和含ADAM17的细胞微粒释放,培养基和血清中mADAM17水平下降。（5）使用外源性S100B可导致星形胶质细胞细胞活力下降;使用S100B抑制剂ONO-2506,RAGE抑制剂FPS-ZM1,和ADAM17抑制剂TAPI-1可以增加牵张损伤的星形胶质细胞活力,以及减少TBI后大鼠脑组织病理损伤、血脑屏障通透性、脑含水量、肺微血管内皮糖萼损伤、肺组织病理损伤、肺通透性和肺含水量。结论本课题证实了S100B/RAGE通过介导ADAM17蛋白表达和酶活性增加,促进内皮糖萼损伤,进而导致血脑屏障受损,加速脑水肿形成,从而参与TBI后继发性损伤的进程。
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