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阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是一种常见的老年性神经变性疾病，在临床上以进行性智能减退和认知障碍为特征，其病理特征表现为细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成老年斑(SP)、细胞内tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结(NFT)以及胆碱能神经元丢失。理想的AD治疗目标旨在补偿神经元变性所导致的神经递质失衡和阻止甚至逆转AD发病的各个环节。然而，目前的药物大多数仅能改善轻中度AD患者的症状，而对重度AD患者的疗效有限，因此，探寻新的药物靶点，开发新型抗AD药物仍然是防治AD研究的重要方向。
本课题采用Aβ25-35诱导的AD离体及在体模型，通过生物化学、细胞和分子生物学、组织病理学和行为学的手段，对代表nAChR激动剂的尼古丁和作为MLK3抑制剂的K252a的神经药理学作用进行了系统研究。结果表明：
1.尼古丁对Aβ25-35细胞毒性的拮抗作用与sAPPa的分泌水平并无直接关系，而可能与胰岛素降解酶基因的表达相关。
2.Aβ25-35可促进ERK、JNK、MLK3的磷酸化，而与尼古丁(100，1000μM)联合作用时，尼古丁可部分抑制ERK、JNK、MLK3的磷酸化；Aβ25-35作用可引起磷酸化AKT的表达降低，而尼古丁则可部分拮抗这一作用。MAPKKK、MAPK及PI-3K/Akt通路参与了尼古丁对Aβ25-35诱导毒性作用的拮抗。
3.尼古丁能够改善Aβ25-35诱导痴呆小鼠的学习记忆功能障碍，并且这种作用与其增强ChAT的活性以及抗氧化应激有关；尼古丁的治疗作用可能与其对海马结构CA3区神经元的选择性保护作用有关。
4.MLK抑制剂K252a预处理能够改善Aβ25-35诱导痴呆小鼠的学习记忆功能障碍，并且这种作用与抑制AChE的活性、升高ChAT活性有关。
本研究通过体内外实验进一步证明了作为烟碱型乙酰胆碱受体(NicotinicAcetylcholine receptors，nAChR)激动剂代表的尼古丁的神经保护作用，并首次探讨了MLK3抑制剂K252a用于AD治疗的可能，有望成为具有开发价值的抗AD先导化合物。
本课题采用Aβ25-35诱导的AD离体及在体模型，通过生物化学、细胞和分子生物学、组织病理学和行为学的手段，对代表nAChR激动剂的尼古丁和作为MLK3抑制剂的K252a的神经药理学作用进行了系统研究。结果表明：
1.尼古丁对Aβ25-35细胞毒性的拮抗作用与sAPPa的分泌水平并无直接关系，而可能与胰岛素降解酶基因的表达相关。
2.Aβ25-35可促进ERK、JNK、MLK3的磷酸化，而与尼古丁(100，1000μM)联合作用时，尼古丁可部分抑制ERK、JNK、MLK3的磷酸化；Aβ25-35作用可引起磷酸化AKT的表达降低，而尼古丁则可部分拮抗这一作用。MAPKKK、MAPK及PI-3K/Akt通路参与了尼古丁对Aβ25-35诱导毒性作用的拮抗。
3.尼古丁能够改善Aβ25-35诱导痴呆小鼠的学习记忆功能障碍，并且这种作用与其增强ChAT的活性以及抗氧化应激有关；尼古丁的治疗作用可能与其对海马结构CA3区神经元的选择性保护作用有关。
4.MLK抑制剂K252a预处理能够改善Aβ25-35诱导痴呆小鼠的学习记忆功能障碍，并且这种作用与抑制AChE的活性、升高ChAT活性有关。
本研究通过体内外实验进一步证明了作为烟碱型乙酰胆碱受体(NicotinicAcetylcholine receptors，nAChR)激动剂代表的尼古丁的神经保护作用，并首次探讨了MLK3抑制剂K252a用于AD治疗的可能，有望成为具有开发价值的抗AD先导化合物。