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本论文工作分两部分,第一部分是抗病毒含氟无环核苷酸类化合物的设计与合成,第二部分是1,1-二溴烯烃在合成杂环中的应用研究。第一部分抗病毒含氟无环核苷酸类化合物的设计与合成
乙型肝炎病毒是一种含有DNA遗传物质的逆转录病毒,在其生命周期中DNA聚合酶(逆转录酶)参入病毒的复制,是HBV生命周期中最为重要的酶,也是目前核苷(酸)类抗HBV药物的针对靶点。由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的乙型肝炎是一个重要的全球卫生问题,也是最严重类型的病毒性肝炎。中国的乙型肝炎感染率接近高流行区,抗乙肝形势尤其严峻。
人体感染乙型肝炎病毒后,如不能在6个月内从体内清除则转化为慢性乙型肝炎。目前用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有干扰素类和核苷(酸)类药物。无论是干扰素类还是核苷(酸)类药物都不能彻底清除细胞核内HBVDNA复制的模板cccDNA,因此慢性乙型肝炎患者的用药是长期性的,一旦停止用药则可能出现病情反弹。但长期用药面临的两个最突出的问题是HBV病毒的突变耐药性和药物本身的毒副作用。因此,需要不断地开发新的抗HBV药物。
本论文第一部分工作主要通过修饰已有抗病毒活性的无环核苷酸或核苷类化合物,做了如下几方面工作:
1.用C-F键取代C-H键修饰核苷酸类抗病毒化合物37a。化合物37a是一个有抗HIV活性的核苷酸,我们用C-F键分别取代37a糖基双键上的两个C-H键,同时变换不同的碱基(腺嘌呤,鸟嘌呤和胞嘧啶),得到氟代的一系列的无环核苷酸(34a,34b,34c;35a,35b,35c)。
2.通过磷酸化修饰氟代核苷类抗病毒化合物39。化合物39是一个已经氟代的化合物,具有弱的抗HBV活性。通过对其糖基进行磷酸化改造,并连接上不同的碱基得到另一系列的氟代无环核苷酸(36a,36b,36c)。
3.为便于对照氟代后对分子活性的影响,我们同时合成了未氟代的化合物(37a,37b,37c)。
4.这些合成出来的含氟无环核苷酸类化合物抗HBV活性正在筛选当中;抗HSV活性已经筛选出来,但遗憾的是没有一个化合物对HSV有明显得抑制作用。第二部分1,1-二溴烯烃在合成杂环中的应用研究
1,1-二溴烯烃是一种用途广泛的合成子,但直到最近几年才有文献报道其用于杂环的合成。苯并恶唑类化合物和3-烷基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基衍生物在生物医药、染料和材料上具有广泛的用途,虽然已有文献报道有多种途径合成这两类化合物,但很多方法条件比较苛刻,底物适应范围窄。发展条件更温和、更通用的合成方法成为必要。
本论文第二部分工作主要是发展了利用1,1-二溴烯烃合成2-烷基苯并恶唑和3-烷基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基衍生物的方法。
1.利用1,1-二溴烯烃合成2-烷基苯并恶唑类化合物。1,1-二溴烯烃和邻氨基苯酚在DABCO作用下加热至100℃方便地得到2-烷基苯并恶唑。该方法条件温和,不使用酸,是在弱碱作用下的关环反应。虽然1,1-二溴烯烃分子上取代基的电子效应对产物的收率有一定的影响,但该方法对底物仍具有广泛的适应性。
2.利用1,1-二溴烯烃合成3-烷基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基衍生物。具有强吸电子基的1,1-二溴烯烃,在弱碱作用下很温和地与N-烷基-2-氨基苯硫酚反应,生成3-烷基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基衍生物;具有弱吸电子基的1,1-二溴烯烃在CuⅠ/Proline催化下,Cs2CO3作碱成功地实现关环,高产率地得到3-烷基苯并d]噻唑-2(3H)-亚基衍生物;具有极弱吸电子基和推电子基的1,1-二溴烯烃也能在该条件下高转化率地生成目标化合物,但由于这类化合物本身的不稳定性,未能分离到纯净的产物。