【摘 要】
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核酸是生命活动最基本的物质之一，而嘧啶是核酸的重要组成部分。在人体内，嘧啶的合成包括两条途径:从头合成途径和补救合成途径。快速增殖的细胞比如免疫细胞和癌细胞等高度依
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核酸是生命活动最基本的物质之一，而嘧啶是核酸的重要组成部分。在人体内，嘧啶的合成包括两条途径:从头合成途径和补救合成途径。快速增殖的细胞比如免疫细胞和癌细胞等高度依赖于嘧啶的从头合成途径。二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorate Dehydrogenase，DHODH)是嘧啶从头合成途径的关键限速酶，抑制DHODH会导致细胞中嘧啶核苷酸从头合成途径受阻，从而影响免疫细胞和痛细胞的过度增殖。因此，DHODH被认为是自身免疫性疾病和癌症等的理想治疗靶点。在本论文中，通过构建高通量筛选方法，并结合多种生物物理研究手段，发现了两个全新的DHODH抑制剂IBC和PIP，并对其抗肿瘤和自身免疫性疾病药理学活性展开深入研究。 急性髓细胞性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是一种髓造血干/祖细胞恶性疾病，其主要特点是原始和幼稚髓细胞异常增生。AML细胞存在早期分化障碍，因此，通过药物诱导AML细胞分化已被证明是一种有前景的AML治疗策略。在本论文中，我们的研究显示CRISPR/Cas9介导的DHODH敲除可诱导AML细胞分化并发生凋亡，表明DHODH是髓细胞分化的重要调控蛋白，可作为AML治疗的潜在靶标。结合酶活分析，蛋白热稳定性测定，核磁共振和等温滴定量热等多种实验，证实IBC可直接结合于DHODH，并诱导AML细胞分化和凋亡。口服IBC抑制HL60细胞异种移植肿瘤生长且未观察到明显的毒副作用。进一步研究发现IBC还能增强阿霉素耐药性HL60/ADR细胞对阿霉素的敏感性。总的来说，该研究表明IBC通过抑制DHODH触发AML细胞的凋亡和分化，是潜在的AML治疗候选药物。 多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是一种典型的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，属于自身免疫性疾病范畴，目前对于多发性硬化症的主要治疗策略是减少过度免疫反应。DHODH是调控免疫细胞过度增殖的关键酶，因此被认为是潜在的多发性硬化症治疗靶标。在本论文中，利用X射线晶体衍射的方法解析了PIP与DHODH的复合物晶体结构，详细阐述了PIP与DHODH的相互作用模式，为新型DHODH抑制剂设计、开发奠定了扎实的基础。口服PIP能显著改善实验性变态反应性脑脊髓炎(Experimental Allergic Encephalomyelitis，EAE)小鼠的临床相关症状，改善其运动能力，且具有良好的安全性。通过荧光成像实验发现，PIP能够减少血脑屏障透过性以及髓鞘脱失。进一步研究发现，PIP还能减少CD4+和CD8+免疫T细胞的百分比。PIP，作为一个新颖的DHODH抑制剂，有望被应用于MS的临床治疗，具有较大的开发价值。
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