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目的:蓟黄素(Cirsimaritin)是一种天然来源的黄酮类化合物,这种小分子物质具有抗菌、抑制炎症、抑制肿瘤、抗氧化以及保护肾功能等方面的作用。然而,蓟黄素是否具有心脏保护作用仍不清楚。我们通过制作异丙肾上腺素诱导的充血性心力衰竭大鼠模型对蓟黄素的疗效和作用机理进行研究。方法:以皮下注射异丙肾上腺素(ISO)的方法获取心衰大鼠模型。按体重大小将SD大鼠编号并随机分为两组:正常(NS)组(n=10),模型(ISO)组(n=80)。模型组大鼠于头皮处间隔24h共两次皮下注射异丙肾上腺素(170mg/kg)。ISO组中左室射血分数小于45%的大鼠作为合格心衰模型,将其随机分为5组:模型对照组(control group,n=15),依那普利组(enalapril 1 mg/kg/day group,n=12),蓟黄素小剂量组(cirsimaritin 25 mg/kg/day group,n=11),蓟黄素中等剂量组(cirsimaritin 50 mg/kg/day group,n=10),蓟黄素大剂量组(cirsimaritin 100mg/kg/day group,n=12)。按设定好的用药剂量给各组大鼠灌胃给药8周。对各组大鼠的左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室内压最大上升速率和最大下降速率(+dp/dtmax和-dp/dtmax)等指标用生物机能检测系统进行检测,并用软件分析各组信息。将实验大鼠采用颈动脉放血的方法处死,取血液冷冻留存用于检测神经内分泌方面的指标。取出大鼠心脏冲洗干净用滤纸吸干,称重后去掉右室游离壁部分,余左室及室间隔部分称重,得到左心室重量(LVM)、左心室重量指数(LVMI)。剪取左室部分组织液氮保存留待检测其它指标。大鼠心脏标本制作病理切片,作HE和Masson染色。应用光学显微镜观察心脏病理切片的下列病变并摄片:各层心内膜和心外膜有无充血水肿、炎性细胞浸润;心肌间质有无充血水肿、炎症细胞浸润和结缔组织增生;心肌细胞有无肥大、变性及坏死。根据各种病变严重程度的差异,0分认为是无病变者,有病变者由轻至重依次评分为1-5分。把各组里的每只大鼠得到的所有分数相加取平均值。用样本碱水解法测定心室肌羟脯氨酸含量,ELISA试剂盒测定各细胞因子浓度。采用实时定量PCR以及明胶酶谱法检测MMP-2与MMP-9的表达水平及酶活。大鼠左室心肌组织取样,以及体外制备乳鼠心肌细胞,与蓟黄素体外培养。采用免疫印迹法测定蓟黄素在蛋白水平对大鼠心肌LC3 II/LC3 I的比值等的影响。利用MDC染色和电镜技术检测自噬体的形成,采用免疫印迹的手段考察蓟黄素对相关自噬通路的影响。结果:皮下注射异丙肾上腺素可导致严重的心力衰竭,具体表现为左室质量指数、心率、左室舒张末压增加,而左室收缩压及室内最大上升速率以及最大下降速率下降。心脏彩超结果亦显示模型大鼠左心室射血分数明显下降。与之相对应,蓟黄素可呈剂量依赖性逆转心脏形态学和血液动力学参数,能显著降低心衰大鼠血清Ang II,TNF-α,NE以及BNP等细胞因子的水平,改善心肌组织学方面的变化,包括心肌细胞肥厚、变性、炎症细胞浸润以及结缔组织增生等。并且,蓟黄素可下调与调控胶原产生有关的MMP-2与MMP-9的表达和活性。也发现蓟黄素在体内体外均可促进心肌细胞自噬的水平,并且该作用与显著抑制AKT1-RPS6KB1信号通路有关。结论:蓟黄素一方面通过促进心肌细胞自噬,另一方面通过抑制MMP-2及MMP-9的表达水平与活性,调控胶原产生,从而达到改善心衰模型大鼠左心功能,减轻心肌重塑这一目的。本研究揭示了蓟黄素这一天然小分子物质在治疗充血性心力衰竭中的潜在用途。