细胞膜热休克蛋白gp96作为潜在肿瘤靶点促进HER2二聚化

• 作 者: 李鑫
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2015年期
• 关键词: 肿瘤细胞 受体二聚化 HER2蛋白 基因表达

HER2受体的信号传导在多种肿瘤的发生过程中起重要作用。HER2主要通过与HER家族成员形成异源二聚体发挥作用。在大约25％的乳腺癌患者中检测到HER2基因扩增和蛋白过表达。HER2与肿瘤的恶性化程度和患者的不良预后相关。此外，HER2在肝癌等癌症也有过表达现象。在HER2信号通路的激活过程中，HER2受体二聚化是极为关键的一步。然而HER2如何与HER1(EGFR)、HER3等HER家族其它成员在细胞膜上“相遇”并发生二聚化目前并不清楚，深入研究相关机制将有助于了解HER2介导的信号通路调控及发现新的药物靶点。我们及其他人的研究在多种肿瘤中都观察到热休克蛋白gp96从内质网向细胞膜的转运，这种现象与肿瘤的恶性化程度相关。前期研究发现乙肝病毒(HBV)通过活化NF-κB上调gp96表达，gp96的高表达及向细胞膜的转运在慢性乙肝感染中的生理意义有待深入研究。　　本研究利用HER2过表达的乳腺癌为模型，证实热休克蛋白gp96与HER2在细胞膜上发生相互作用，gp96 N端与HER2结合，增加HER2蛋白的稳定性并促进HER2与HER1、HER3的二聚化及其下游信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。通过分析临床样本发现在原位肿瘤中细胞膜gp96的表达情况与HER2的磷酸化水平相关。进一步制备靶向gp96的特异性单克隆抗体。该抗体可有效干扰膜gp96与HER2的结合。细胞实验和小鼠实验均证明靶向细胞膜gp96能抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的凋亡，并抑制体内肿瘤的生长。同时利用一段α-螺旋的多肽抑制gp96的构象变化，发现该多肽促进gp96与HER2的结合，但同时降低HER2的二聚化和磷酸化水平以及相关的信号传递，提示该多肽可能干扰gp96与HER2的释放过程。利用该多肽靶向细胞表面gp96促进HER2的泛素化及其在溶酶体中的降解，抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡，并抑制体内肿瘤的生长。此外，我们还发现gp96构象抑制多肽和靶向HER2的单克隆抗体Trastuzumab在抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡方面具有协同作用。以上研究揭示了细胞膜gp96介导的HER2二聚化及发挥功能的可能机制，为抑制肿瘤HER2信号通路提供了一个新的思路。