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本学位论文由两部分研究内容，第一部分是健康志愿者口服三七提取液后人参皂苷的代谢和处置研究；第二部分是采用酶抑制法分析血浆中的希明替康和吉米替康并应用于药代研究。
第一部分，人参皂苷类化合物是中药三七的活性成分，我们的前期大鼠实验发现胆汁排泄是人参皂苷的主要排泄途径，从而导致大部分人参皂苷尤其是三醇型人参皂苷的系统暴露水平很低，由于人和大鼠的胆汁排泄系统存在非常显著的种属差异，同时考虑到肠道菌群和药物代谢酶的种属差异，因此有必要研究人口服三七提取液后人参皂苷的药物代谢和药物动力学特征，24名健康志愿者参加了本项研究，这些志愿者口服单剂量(包括三个剂量)和多剂量的标准化三七提取液，然后采集给药后各个时间点或时间段的血样和尿样，采用LC-MS/MS分析血样和尿样中的人参皂苷及其代谢产物，三七提取液对人体的安全性也进行了评价。另外，我们进行了体外微粒体的代谢实验来进一步验证体内筛查到的代谢物，大鼠的药物动力学，胆汁排泄和组织分布研究分别用于系统暴露的种属差异的比较，预测人体内00000000000000000的胆汁排泄和人体内的组织分布情况。我们在人肝微粒体孵育体系中分别发现了65个人参皂苷脱糖产物(CK、Ppd和Ppt)的氧化或葡萄糖醛酸化代谢产物，人血浆和尿中发现40个CK，Ppd或Ppt的代谢产物，并采用虚拟定量技术获得了这些代谢产物在人体内系统暴露水平，结果表明Ppd和Ppt的氧化代谢产物是人体内主要的系统暴露形式，另外氧化代谢产物的系统暴露水平存在显著的种属差异，这些氧化代谢产物较广泛地分布于大鼠各主要脏器。人参皂苷苷元Ppd或Ppt的主要消除途径是通过氧化代谢或进一步葡萄糖醛酸化，最终从尿或胆汁排泄。人体的多剂量研究发现，连续给药后人参皂苷的氧化代谢产物存在严重的蓄积，怀疑这些蓄积可能与多剂量研究中发现的可逆性轻微肝损害有关。
第二部分，希明替康(L-P)是一个抗肿瘤新药，它是一个喜树碱类的前药，在体内主要通过水解形成活性代谢产物吉米替康(L-2-Z)发挥抗肿瘤活性，但是我们在前期研究中发现，L-P在动物血浆中可被存在于血浆中的羧酸酯酶快速地水解形成L-2-Z，该水解在动物采样后持续发生，因此干扰了对血浆中L-P和L-2-Z浓度的准确测定。我们考察了不同类型的酯酶抑制剂对于该转化的抑制作用，同时兼顾了基质效应和溶血现象的评价，最终我们发现bis(4-nitrophenyl)phosphate(BNPP)是一个最优的酯酶抑制剂，它可以阻断L-P在血中转化成成L-2-Z，同时不产生任何溶血现象，虽然BNPP对L-P和L-2-Z的ESI-MS/MS检测会产生严重的基质效应，但是我们通过调整液相色谱脉冲梯度，成功地避开了基质效应窗口。另外我们采用两个内标依立替康和喜树碱分别作为L-P和L-2-Z的内标，双内标方法可以提高方法的精密度，该方法的分析灵敏度分别为2.1 nM(L-P)和3.4 nM(L-2-Z)。该分析方法最终成功地运用于希明替康的非临床药代动力学研究，我们认为该分析策略可为其他酯类前药或不稳定药物的生物分析提供参考。