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作为一种重要的有机氟材料,全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane sulphonate, PFOS)被广泛用于服装、地毯、家具、纸、包装和清洁产品。最近在河流、湖泊、甚至瓶装水等多种环境介质中均检测出PFOS。另外在多个国家普通人群中也发现微量的PFOS残留。这些表明PFOS具有持久性和生物蓄积性,其生物学效应及潜在的健康危害已受到越来越多的重视和关注。神经系统是PFOS蓄积和敏感作用部位,然而其神经毒性及作用机制尚缺乏系统研究。本文利用秀丽线虫、小鼠、人体SH-SY5Y细胞三类检测模型,从在体和离体两个方面研究PFOS慢性暴露的神经毒性及其潜在作用机理,为更好地揭示PFOS的神经毒效应提供新佐证。以L1期野生秀丽线虫进行48h暴露,设0.2、2、20和200μMPFOS剂量组,以1%DMSO做对照。测定生长、运动行为和化学趋向性学习行为指标。运用荧光标定的转基因线虫分析PFOS对特定类型神经元的毒性。使用8周龄小鼠进行6周的腹腔注射暴露,设5、20和40mg/kg PFOS剂量组,重点检测小鼠在水迷宫中的潜伏期,并通过HE染色对海马神经元进行形态学定量分析。SH-SY5Y细胞暴露设5、25和50μM PFOS剂量组,暴露时长48h,以0.1%DMSO做对照,MTT法检测细胞活性,Annexin-V/PI法检测细胞凋亡,并进一步检测了活性氧(ROS)水平、丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活力。主要结果如下：(1)PFOS对秀丽线虫具有明显致死效应,其24、48、72h暴露的LC50分别为3.484、2.028、0.842mM。使用200μM的较低浓度48h暴露则导致线虫生长明显受到抑制,体长和体宽均明显低于对照组。而更低浓度20μM的PFOS暴露虽不影响生长发育,但导致线虫向前运动频率、身体弯曲和头部摆动频率均显著降低。(2)20μM的PFOS暴露导致条件化处理后的线虫对NaCl的趋向性指数较对照组显著升高,显示动物的学习能力明显下降。观察绿色荧光标记的胆碱能神经元、多巴胺能神经元和ASE感觉神经元,发现PFOS慢性暴露显著影响感觉神经元ASE的荧光强度和范围,而胆碱能神经元和多巴胺能神经元荧光强度均未见明显变化。(3)小鼠PFOS暴露6周后,观察到部分动物活动有所减少,对外界反应相对迟钝。20mg/kg PFOS暴露组在水迷宫实验第1天的逃避潜伏期显著延长,而40mg/kg PFOS暴露组的逃避潜伏期第1、3、5天均显著延长。这显示PFOS慢性暴露诱发小鼠的空间学习记忆能力下降。神经元形态学定量分析显示40mg/kg PFOS暴露组小鼠海马CA1区神经元神经元密度下降,细胞面积减小,核黑度值增大,CA3区神经元密度较对照组也有所下降。(4)细胞活性和细胞凋亡实验结果显示PFOS暴露能对SH-SY5Y细胞产生明显毒性。PFOS暴露抑制细胞的活性,具有明显的剂量依赖和时间依赖效应。25μMPFOS和50μM PFOS暴露均能诱导细胞凋亡,凋亡率分别为8.30%和11.23%,而ROS抑制剂NAC能使降低PFOS诱导的细胞凋亡率。(5)PFOS暴露能使细胞内自由基产生增加,诱导细胞氧化应激。25和50μM PFOS组ROS水平分别显著增加至对照组的1.6倍和2.4倍,而NAC能反转降低ROS水平。PFOS暴露诱发MDA含量和SOD活力均呈剂量依赖性上升,而GPX活力呈剂量依赖性下降。以上结果表明：(1)PFOS导致线虫的向前运动频率、身体弯曲和头部摆动等特征性运动下降；PFOS诱发小鼠运动活动能力减弱。表明亚致死剂量长期PFOS暴露能诱发动物慢性神经毒性,影响整体动物的运动行为。(2) PFOS诱发秀丽线虫化学趋向性学习能力显著下降；PFOS暴露导致小鼠在水迷宫实验中的空间学习记忆能力显著降低。表明PFOS低剂量慢性暴露导致整体动物的学习记忆能力下降。(3)本文发现PFOS暴露明显影响感觉神经元ASE的功能,而对胆碱能神经元和多巴胺能神经元无影响；小鼠CA1和CA3海马神经的选择性退变则与PFOS造成的空间学习记忆能力障碍密切相关。这表明PFOS慢性神经毒性可能与特定神经细胞的选择性毒性作用关联。(4)PFOS暴露导致神经细胞的自由基水平和脂质过氧化剂量依赖性增加,而自由基清除酶GPX活力则剂量依赖性降低。这表明PFOS神经毒性与氧化应激和凋亡密切相关。PFOS暴露导致细胞内氧化与抗氧化系统的平衡破坏,进而诱发细胞受损和凋亡。本文首次结合在体和离体系统地研究了PFOS慢性暴露的神经毒性及相关机理。作为持久性污染物,PFOS低剂量慢性暴露对生态系统和人体健康的风险应引起足够的重视。PFOS诱发的慢性神经毒性涉及机体特定神经细胞损伤、退变和凋亡,这提示PFOS可能与退行性神经疾病相关联。PFOS神经毒性与细胞氧化损伤密切相关,这表明PFOS健康风险与机体氧化与抗氧化平衡关系密切,预防性氧化保护可能降低PFOS的神经毒性,从而减弱其健康风险。