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调节性T细胞(Regulatory T cells，Treg)能够抑制过激的免疫反应，控制由自身效应性T细胞引起的自身免疫。转录因子FOXP3(Forkhead box P3)在Treg细胞发育和功能的调控中至关重要。在炎症条件下Treg细胞会下调FOXP3而获得效应性T细胞的功能。Treg细胞是如何转变为效应性T细胞的分子机制尚不清楚。在本课题中，主要研究在炎症条件下调节性T细胞中FOXP3蛋白的稳定性及其功能。 首先，我们发现通过一些诸如炎症因子、LPS、或热激等危险信号的刺激，Treg细胞中的FOXP3能够被下调。而加入蛋白酶体抑制剂MG132能够阻止FOXP3的丢失，所以这一过程依赖于蛋白酶体通路。还发现PI3K-AKT信号也参与LPS刺激降解FOXP3的过程。 为了理解FOXP3降解的分子机制，我们发现了泛素连接酶STUB1(STIP1homology and U-Box containing protein1)能够被炎症因子刺激激活并与FOXP3相互作用。STUB1作为一个负调控因子，促进了FOXP3在K227，K250，K263以及K268位点上的K48偶联的多聚泛素化。STUB1调控FOXP3降解过程依赖于热休克蛋白HSP70，它是STUB1与FOXP3相互作用的必需因子。通过过表达和敲低功能实验，我们发现STUB1调控FOXP3降解影响着Treg细胞的稳定性和抑制功能。 根据这一实验结果，我们继而发现STUB1 S19位能够被GSK3β磷酸化。LPS刺激下STUB1能够从胞质中进入细胞核而S19位磷酸化的STUB1定位于细胞质中不能降解FOXP3。我们将进一步研究调节性T细胞中STUB1的表达与活性的时空调控。 除此之外，我们还致力于研究FOXP3调节Treg细胞尤其在不同的生理条件下细胞代谢调控的分子机制。我们研究的初步结果显示，过表达或敲低FOXP3会影响细胞的氧耗速率及糖酵解水平。我们鉴定出FOXP3能够控制PKM2(pyruvate kinase M2)的表达。Treg细胞中PKM2低表达，但是过表达PKM2会阻止FOXP3的转录活性和Treg细胞的抑制功能。炎症因子刺激Treg细胞则会上调PKM2的表达。PKM2可能参与炎症条件下抑制FOXP3和Treg细胞功能的负反馈调控。我们将会进一步研究Treg细胞代谢调控的分子机制及信号通路。 总之，在不同生理环境下，紧密调控FOXP3和Treg细胞的功能对维持免疫稳态至关重要。因此，抑制下调FOXP3的机制能够保护或增强炎症环境中Treg的功能。