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近年来，由于移植术后免疫抑制药物使用、肿瘤化疗药物的使用、HIV感染等原因，免疫缺陷病人越来越多，而真菌病原感染这些免疫缺陷病人的势头也在快速上升。尽管目前治疗真菌病的医疗手段在不断发展，但是真菌病造成的损害和死亡仍然非常严重。新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）是一种常见的机会性致病真菌，能够在免疫缺陷病人和正常人群中引起隐球菌病，每年造成60多万AIDS患者死亡。相比于其它常见致病真菌，新生隐球菌最大的特定是细胞壁外有一层荚膜，主要由葡萄糖醛酸木糖(glucuronoxylomannan，GXM)组成，能够抵抗宿主免疫细胞的吞噬。值得注意的是，新生隐球菌能在宿主细胞内进行专性寄生。但是目前，人们对于宿主免疫细胞如何识别新生隐球菌感染，尤其是细胞内的识别机制，认识仍然非常有限。 促炎因子IL-1β在调控宿主抗病原体感染过程中发挥着重要的作用。在大部分免疫细胞里，IL-1β的分泌依赖于前体IL-1β(pro-IL-1β)的合成和活化的caspase-1的切割。Caspase-1的活化由一类称为炎症小体(inflammasome)的蛋白复合体介导，这种复合体包含胞内的模式识别受体（PRRs），比如NLRP3，NLRC4和AIM2等;接头分子ASC; caspase-1前体（pro-caspase-1）。研究发现，NLRP3炎症小体参与抗白色念珠菌和烟曲霉的免疫反应。本研究将探讨NLRP3炎症小体在抗新生隐球菌感染中的作用。 生物膜是微生物在固相支持物表面以群体形式生长的一种形态，生物膜态的微生物能够分泌多种物质在菌体周围形成基质，而且与悬浮态的菌体在很多基因的表达上也很不同。研究报道，新生隐球菌在自然界和感染人体后也能形成生物膜。我们第一项工作发现，NLRP3炎症小体能识别生物膜而非酵母形式的新生隐球菌，介导IL-1β的成熟和分泌。进一步的研究发现，新生隐球菌生物膜激活炎症小体依赖于Dectin-1和SYK的信号，同时也依赖于细胞内活性氧(ROS)的产生、组织蛋白酶B（CathepsinB）的释放和钾离子外流途径。体内感染实验发现，NLRP3炎症小体能够在感染早期保护小鼠免受新生隐球菌的感染。 第二项工作主要集中在宿主免疫细胞对调理素调理后的新生隐球菌荚膜株的识别和新生隐球菌激活的典型和非典型的炎症小体。除了新生隐球菌生物膜能激活炎症小体外，实验室的另外一项研究发现，新生隐球菌荚膜缺陷株也能够激活NLRP3炎症小体。进一步实验发现，新生隐球菌荚膜株被调理素调理后能够被宿主免疫细胞吞噬，激活经典的NLRP3-ASC-caspase-1炎症小体。有意思的是，在caspase-1缺失的条件下，新生隐球菌激活了非典型的NLRP3-ASC-caspase-8炎症小体，介导IL-1β的成熟和宿主细胞的死亡。进一步发现，新生隐球菌感染激活经典和非经典的炎症小体都依赖于吞噬溶酶体膜的渗漏和钾离子外流途径。此外，白色念珠菌和酵母聚糖在caspase-1缺失条件下，也能激活非经典的NLRP3-ASC-caspase-8炎症小体。 这些发现揭示了宿主天然免疫系统抗新生隐球菌感染的新信号通路，也提示了调控NLRP3信号能够帮助宿主控制隐球菌病的发展。