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多药耐药性(MDR)是指肿瘤细胞由一种药物诱发，同时对其他多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物产生交叉耐药的一种现象，P-糖蛋白(P-gp)在肿瘤细胞内的过表达是造成MDR的主要原因。多年来寻找和开发新的P-gp抑制剂作为MDR的逆转剂一直是肿瘤研究方面的热点。1416是一个具有一定抗高血压活性的新化合物，实验室之前的实验证明它是具有P-gp抑制作用的MDR逆转剂。和第一代P-gp抑制剂维拉帕米相比，它的逆转作用相当，自身毒性较弱。但其是否会影响代谢酶的活性并引起药物相互作用；是否会干扰合用抗肿瘤药物的药动学过程都尚未研究。本文就以此为目的，分别用体外和体内方法研究了1416对重要的代谢酶P450的影响和对抗肿瘤药物长春碱(VBL)在体内药动学过程的影响，以期为1416的合理用药，减少不良反应提供理论依据。
药物在体内的生物转化主要经肝细胞微粒体细胞色素P450(CYP450)酶系进行代谢，许多药物可以抑制或诱导P450酶的活性，当于其他需经P450代谢的药物合用时，就会改变这些药物的代谢过程，从而产生药物相互作用，容易导致临床上的不良反应。所以研究药物对P450酶的影响对于临床上安全用药，避免药物相互作用有重要意义。第二章就是以此为目的，用体外方法研究了1416对P450酶系的影响。实验用差速离心法制备豚鼠肝微粒体，并考查了1416对包括细胞色素P450，细胞色素b5，氨基吡啉-N-脱甲基酶(AND)，NADPH-细胞色素C还原酶，红霉素-N-脱甲基酶(END)，7-乙氧基试卤灵-O-脱乙基酶(EROD)等在内的六种肝微粒体细胞色素P450酶含量和活性的影响.实验结果表明，1416可以抑制细胞色素b5的含量和抑制CYP2E1的活性，诱导CYP3A4的活性，而对P450酶的含量，NADPH-细胞色素C还原酶和CYP1A1的活性都没有显著影响。可见1416对P450酶系的活性有一定程度的影响，但影响程度不如维拉帕米显著。
第三章运用体内方法进一步研究1416对抗肿瘤药物在体内的药动学影响。实验选择P-gp的典型底物长春碱作为与1416合用的抗肿瘤药物，通过对大鼠尾静脉进行给药，并用高效液相色谱法(HPLC)测定不同时间点的血药浓度，然后利用3P97药动学程序拟合数据并计算最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)、药物清除率(ClS)和药物滞留时间(MRT)这4个药动学参数，并进行t检验比较各给药组和对照组间的差异。实验结果表明，1416对抗肿瘤药物长春碱的体内的Cmxa、AUC、ClS和MRT这四个药动学参数没有显著影响，因而降低了抗肿瘤药物的体内毒副作用的风险。所以新化合物1416作为MDR逆转剂具有良好的临床应用前景。