微波消融后瘤内注射热休克蛋白70诱导特异性抗肝癌免疫

• 作 者: 谭进富
• 机 构: 中山大学
• 出 处: 中山大学
• 发表日期: 2006年期
• 关键词: 微波消融 肝肿瘤 免疫治疗 休克蛋白

原发性肝癌(以下简称肝癌)占我国恶性肿瘤死亡率第2位。目前根治性切除仍然是治疗肝癌最有效的方法。但手术切除的一个突出问题是术后肝癌复发：在根治性切除后5年内，有60％～70％的患者发生转移复发。即使长径小于5cm的小肝癌，根治性切除后5年复发率也高达40％～50％。
以微波、射频等为能量的热消融肝癌治疗以其侵袭性小、方法简便、费用低廉和依从性极好等显著优势已在临床上普及。在小肝癌治疗方面，微波和射频消融已取得与根治性手术切除相似的疗效。与手术切除一样，复发也是肝癌消融治疗的最大难题之一。但与手术切除不同，热消融后肝癌组织仍然留在体内，可以期待暴露的抗原刺激机体产生抗肿瘤免疫。大量研究表明，消融后机体的免疫应答增强，而且能诱导机体产生抗肝癌特异性细胞毒性T淋巴细胞。但是这种免疫应答增强可能是微弱的，并没有产生切实的疗效，因为消融后肝癌的复发率与根治性手术切除相比并没有明显差别。虽然这种免疫应答是弱的，但至少说明了两个问题：一是热消融可以使肿瘤抗原或肿瘤相关抗原暴露；二是这些抗原能够诱导机体产生抗肿瘤免疫应答。
临床上，为了达到确切的灭瘤效果，消融时肿瘤温度常达60～100℃以上。在这样的温度条件下，组织立即发生凝固坏死，甚至出现气化或炭化。另外为了保证肿瘤边缘的细胞被杀灭，组织凝固坏死的范围常常超过肿瘤边缘0.5-1cm。由于肿瘤组织发生凝固性坏死，肿瘤血管也遭到破坏，热消融后暴露的肿瘤抗原或肿瘤相关抗原因而不易被机体免疫系统捕获，从而难以诱导机体产生抗肿瘤免疫应答。这可能是临床上热消融后机体产生的抗肿瘤免疫弱的原因之一。因此，探讨既能有效杀灭肿瘤，消融后又能有效刺激机体抗肿瘤免疫的热消融温度是有临床价值的。
热休克蛋白(heatshockproteins，HSPs)是一组广泛存在于生物细胞内、进化上高度保守的蛋白质。其中的热休克蛋白70(HSP70)以其能结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原并刺激机体产生获得性免疫、刺激机体产生天然免疫、具有促炎症因子的作用等多重特性，在肿瘤免疫治疗研究中受到重视。微波消融后瘤内注射HSP70有望促进消融后肿瘤抗原被机体免疫系统利用，进一步增强机体抗肿瘤免疫应答强度，达到延缓肿瘤生长或防止热消融后肝癌复发的目的。
本研究通过建立小鼠皮下移植性肝癌微波消融模型，探讨不同消融温度对小鼠肿瘤HSP70表达和机体细胞免疫的影响。在此基础上，进一步观察不同温度微波消融后瘤内注射HSP70对小鼠抗肿瘤免疫的影响以及对再次接种肿瘤生长的影响，探索一种能增强肝癌热消融后机体抗肿瘤免疫的方法，达到延缓或抑制肝癌生长或复发的目的。