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目的慢性肾病（chronic kidney disease,CKD）患者心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）发生率是普通人群的1030倍,CVD病死率更是占CKD全部死因的50%。CKD对心血管系统的损害具体体现在促进心肌纤维化和心力衰竭（heart failure,HF）、促进动脉粥样硬化（atherosclerosis）、增加大动脉僵硬度（arteril stiffness）、促进血管钙化（vascular calcification）等方面。其中HF是CKD患者的主要心源性死因,其所占比例高达30%。以往对CKD患者HF的研究主要集中在收缩功能不全,以射血分数（ejection fraction,EF）作为主要评价指标。近年的研究显示,舒张功能不全（diastolic dysfunction,DD）在CKD患者中的发生率亦显著上升,且其发生时间更为提早,提示其可能为CKD患者HF发生发展的始动环节。除高血压、糖尿病、高脂血症、肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）异常激活等传统危险因素可能参与CKD患者HF的发生发展外,近年研究显示,特异潴留于CKD患者体内的尿毒症毒素（uremic toxins）也参与HF进展,与此相关的尿毒症性心肌病已受临床关注多年。临床研究已证实其中主要毒素硫酸吲哚酚（indoxyl-sulfate,IS）与DD存在正相关。本课题旨在阐明另一主要尿毒症毒素硫酸盐对甲酚（p-cresyl sulfate,PCS）在CKD患者DD发生发展过程中的作用及机制。方法本论文拟通过临床研究及在体动物实验两方面研究PCS促心脏舒张功能不全的作用效应及机制:临床研究:1)借助我院肾脏内科完善的血液透析平台,收集行规律血液透析的病人共170例（血透时间≥6月）,排除既往心血管疾病史、恶性肿瘤病史、合并系统性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合症等;2)通过超声技术测定各例患者升主动脉内径（aorta ascendens,AAO）、左房内径（left atrial,LA）、左室舒张末内径（left ventricular diastolic diameter,LVDD）、左室收缩末内径（left ventricular systolic diameter,LVSD）、室间隔内径（interventricular septum,IVS）、左室后壁厚度（Left ventricular posterior wall,LVPW）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）等参数,其中LVEF<50%作为排除标准;同时运用脉冲多普勒测量二尖瓣舒张早期血流峰值流速（E）、舒张晚期血流峰值速度（A）,组织多普勒测定二尖瓣环舒张早期血流速度（E’）和晚期峰值血流速度（A’）,计算E/E’比值,判定各例患者左室舒张功能状态;3)收集各例患者一般情况包括年龄、性别、糖尿病、高血压、BMI指数等,以及常规生化指标包括肝功能、肾功能、电解质、血脂、心功能等;4)收集各例患者血浆,运用高效液相-串联质谱（high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS）方法对患者体内游离PCS及总PCS浓度行定量检测;5)多因素回归分析PCS浓度与舒张功能不全的潜在相关性。在体动物实验:1)分别建立正常对照（control）、单侧肾切除（unilateral nephrectomy,UNX）、5/6肾切除（5/6 nephrectomy,CRF）小鼠模型,各组小鼠予以单次PCS灌胃（50mg/kg）,于给药后0,15,30,60,120,180,240分钟分别行眼眶静脉丛穿刺采血,分离血浆,运用HPLC-MS/MS方法检测其中PCS浓度水平,得到PCS在不同肾功能状态下小鼠体内的代谢动力学参数;2)在得到有关PCS代谢动力学参数后,建立最佳单纯PCS干预小鼠模型,运用心脏超声、压力导管、组织病理、分子免疫等方法研究PCS促舒张功能不全效应及机制。结果1)多因素回归分析发现,CKD患者体内游离PCS浓度水平与左室舒张功能不全存在相关性;2)PCS在正常对照、单侧肾切除、5/6肾切除小鼠体内的半衰期分别为0.48±0.02、0.79±0.04、12.07±0.12小时,提示单侧肾切除小鼠可能为研究PCS在体致病效应的最佳模型;3)在体实验证实单纯PCS干预可促进小鼠左室舒张功能不全的发生发展,该致病效应可能与PCS促炎机制相关。结论1)游离PCS浓度水平与CKD患者左室舒张功能不全存在相关性;2)PCS可促进左室舒张功能不全的发生发展,该作用可能与其促炎机制相关。