【摘 要】
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高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是一种代谢性疾病，由嘌呤代谢紊乱所致，不但是痛风的直接致病因素，而且还与代谢综合征、慢性肾病、心血管疾病密切联系。临床上在对上述疾病的防治
【出 处】
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北京协和医学院中国医学科学院 北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部
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高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是一种代谢性疾病，由嘌呤代谢紊乱所致，不但是痛风的直接致病因素，而且还与代谢综合征、慢性肾病、心血管疾病密切联系。临床上在对上述疾病的防治中，越来越关注对血尿酸的控制。高尿酸血症患者人群庞大，但用于治疗痛风和控制血尿酸的药物还相对缺乏，传统的降尿酸药物已不能满足临床实际需要，药物研发需求迫切。现有的筛选方法中，体外黄嘌呤氧化还原酶(Xanthine oxidoreductase，XOD)来源多样，其抑制剂筛选容易出现假阴性和假阳性结果;整体水平的模型动物种属多样，存在血尿酸维持不稳定等问题，限制了抗高尿酸血症药物的研发。本研究首先利用牛奶来源黄嘌呤氧化还原酶XOD1(PDB ID:3AMZ)，建立了XOD抑制剂体外筛选模型;并应用该模型筛选样品1566个，发现活性较好的样品20个。其次，利用氧嗪酸钾(Potassium Oxonate，OXO)合并次黄嘌呤(Hypoxanthine，HA)单次刺激形成血尿酸一过性升高的急性高尿酸血症小鼠模型，探讨了其XOD活性、肝肾功能等一般特征;并应用该模型评价了9个样品的抗急性高尿酸血症的药效。最后，利用OXO多次给药形成慢性高尿酸血症小鼠模型，探讨了其XOD活性、肝肾功能等一般特征;并应用该模型评价了4个样品治疗小鼠慢性高尿酸血症的药效。综上，本研究建立了基于靶点XOD的抗高尿酸血症药物体外和体内药物筛选实验体系，并应用该实验体系开展药物筛选和药效评价，为抗高尿酸血症药物研发奠定了实验基础。
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