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白三烯A4水解酶(LTA4H)是花生四烯酸代谢通路中的一个关键酶，能水解产生炎症重要介质白三烯B4(LTB4)，被认为是抗炎药物研发的重要靶点。通过建立一套稳定可靠的LTA4H药物筛选系统，我们对本课题组已有的老药库、天然产物小分子库、合作课题组提供的化合物库进行了大量筛选，成功筛选得到了多个具有新颖结构类型的高活性化合物。随后，我们利用热稳定性试验等生物物理手段确证了这些小分子化合物与靶标蛋白的结合能力。我们建立的筛选系统将为今后LTA4H靶标蛋白特异性抑制剂的快速发现奠定实验基础。 为了深入研究小分子化合物发挥其LTA4H氨基肽酶和水解酶抑制活性的作用机理，我们采用了大分子结构生物学研究方法对LTA4H进行晶体学研究。首先我们克隆表达纯化了LTA4H蛋白，并鉴定其纯度高于95％，随后进行了蛋白单晶和蛋白-小分子复合晶体结晶条件筛选和优化，并成功获得高质量的单晶和5个复合晶体，后续通过数据还原解析得到了单晶结构和蛋白小分子复合晶体结构，以上晶体结构均未在蛋白质晶体数据库中报道，为本课题组首次获得。通过分析蛋白-配体复合物晶体的结构可知，H1和H7小分子作用于蛋白的主要机理:小分子通过阻断底物和活性口袋的结合，使得蛋白因无法与其底物结合而不能发挥它的氨基肽酶和水解酶活性。H1和H7化合物可作为先导化合物可以被用于开发靶向LTA4H新型抗炎药物。