【摘 要】
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背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以认知功能进行性减退为临床特征的神经变性病,至今缺乏有效的治疗药物。最近研究提示AD的发生发展可能与肠道菌群失衡有关,但研究证据有限。中医补肾法是我们团队经过长期研究发现的一种治疗AD的有效疗法,已知其作用机制与调节A β代谢平衡、抑制炎症反应和tau蛋白过度磷酸化,保护和修改神经功能血管单元有关,但是否通过调节肠道菌群失衡而
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背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以认知功能进行性减退为临床特征的神经变性病,至今缺乏有效的治疗药物。最近研究提示AD的发生发展可能与肠道菌群失衡有关,但研究证据有限。中医补肾法是我们团队经过长期研究发现的一种治疗AD的有效疗法,已知其作用机制与调节A β代谢平衡、抑制炎症反应和tau蛋白过度磷酸化,保护和修改神经功能血管单元有关,但是否通过调节肠道菌群失衡而发挥作用并不清楚,尚未见其他中医疗法通过调节肠道菌群失衡治疗AD的研究报道。目的:本研究旨在研究AD肠道菌群失衡特点,并探索补肾法对于AD肠道菌群失衡的影响,为补肾法治疗AD提供进一步机制解读。方法:1.按照纳入、排除标准将109名受试者分为认知正常组（n=29）、遗忘型轻度认知损害组（n=30）及AD组（n=50）,所有受试者均接受了神经心理学测评并留取粪便样本,采用16srDNA技术检测粪便样本中的肠道菌群。比较三组间肠道菌群组成结构以及多样性的差异,分析认知（MMSE）和功能（ADL）两个量表评分与肠道菌群失衡的相关性。2.选择6月龄APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型组和同月龄C57小鼠作为正常对照组,于饲养第1天及第90天留取粪便样本。通过16srDNA技术检测两组小鼠6月龄及9月龄时的肠道菌群,采用Alpha多样性分析、偏最小二乘法判别分析、Lefse分析等方法对肠道菌群的组成结构做进一步分析。3.选择6月龄APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型小鼠,将其随机分为模型组（n=8）、多奈哌齐组（n=8）及补肾组（n=8）,同月龄C57小鼠为正常对照组（n=8）。连续干预灌胃3个月。（1）采用16srDNA技术检测小鼠干预前后的肠道菌群,评价补肾法对APP/PS1双转基因小鼠肠道菌群组成结构以及多样性的影响。（2）采用Morris水迷宫检测干预后小鼠的行为学变化,HE染色观察小鼠海马组织及回肠组织的病理改变,评价补肾法对APP/PS1双转基因小鼠行为学、海马及回肠组织结构的影响。（3）采用ELISA法检测外周血中炎症因子（IL-1 β、IL-6、IL-10及TNF-α）含量,评价补肾法对AD小鼠外周炎症反应的影响。（4）采用免疫组化法检测各组小鼠海马石蜡切片及回肠石蜡切片中脂多糖（LPS）表达,Western Blot法检测海马组织及肠组织中TLR4、MyD88、NF κB-p65、MD2的含量,探索补肾法对由LPS诱发的TLR4-MyD88-NF κ B-p65通路的影响。结果:1.AD存在肠道菌群失衡的情况。（1）AD、aMCI、NC三组受试者体内门水平的优势菌群一致,以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）及变形菌门（Proteobacteria）为主,但AD患者及aMCI患者的厚壁菌门及其下级的部分菌群丰度均较NC组下降,Lefse分析显示在AD患者中起主要作用的菌群为变形菌门下的弯曲菌科（Campylobacteraceae）和假单胞菌目（Pseudomonadales）。（2）AD 病情程度与厚壁菌门及变形菌门具有相关性。在纲、目、科水平进行分析时发现,变形菌门下部分菌群的丰度水平增加与认知（MMSE）呈负相关关系,即菌群的丰度越高则MMSE评分越低,变形菌门下部分菌群的丰度水平增加与生活功能（ADL）加重呈正相关关系,即菌群的丰度越高则ADL越高。（3）APP/PS1双转基因小鼠体内肠道菌群失衡情况以厚壁菌门、梭菌目（Clostridiales）水平下降,拟杆菌门、拟杆菌目（Bacteroidales）水平上升为主。肠道菌群失衡情况随APP/PS1双转基因小鼠月龄的增长而加重,以Candidatus-Saccharibacteria（糖化细菌门）、Verrucomicrobia（疣微菌门）以及其下的部分肠道细菌丰度水平下降,假单胞菌目丰度水平上升为特征。2.补肾法可调节APP/PS1双转基因小鼠肠道菌群失衡状态。（1）补肾法通过提高APP/PS1双转基因小鼠疣微菌门的相对丰度水平,从而促进AD小鼠肠道菌群平衡。（2）补肾法治疗可有效改善基于Morris水迷宫实验的APP/PS1双转基因小鼠学习记忆行为。（3）补肾法治疗可有效改善小鼠肠道黏膜屏障,提高肠道屏障通透性,减少海马及回肠组织中的LPS表达,降低小鼠外周血中IL-1β、IL-6及TNF-α促炎因子水平,增加IL-10抗炎因子水平,但对TLR4-MyD88-NFκB信号通路中的部分蛋白含量的影响不大。结论:AD患者及AD小鼠体内均存在肠道菌群失衡的情况,主要与厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门及其下属部分菌群丰度水平的变化相关。补肾法可以通过提高疣微菌门的丰度水平等来进一步改善AD小鼠肠道菌群失衡状态,改善肠道黏膜屏障通透性,减少小鼠体内的炎症因子水平,从而提高AD小鼠学习记忆行为。
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