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目的：通过链脲佐菌素(STZ)诱导当日出生的Wistar大鼠建立胰岛素抵抗(IR)模型,探讨胰岛素抵抗大鼠Klotho的表达变化与存活时间的关系以及川芎嗪(TMP)与氨基胍(AG)治疗的干预作用。方法：1.实验动物及分组：出生当日Wistar大鼠,腹腔注射STZ(90mg／kg)复制IR模型(a model of noninsulin-dependent diabetes induced by neonatal streptozotocin,nO-STZ)。正常伺养至8周龄,空腹血糖≥7.Ommol／L或糖耐量试验餐后1小时血糖≥11.1mmol／L者选入本研究。设立正常对照组(CN组)、胰岛素抵抗组(IR组)及川芎嗪+氨基胍(TMP+AG组)治疗组。记录各组大鼠存活时间。2.空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)和糖化血清蛋白(GSP)检测：分别于造模第8周、24周和32周断尾取空腹血,检测FPG,留取血清检测FINS和GSP,根据公式(FPG·FINS)／22.5计算胰岛素抵抗指数(IRI)。采用果糖胺法检测各组GSP含量。3.生化指标检测：于造模32周,摘眼球取血,离心留取血清,全自动生化分析仪测定血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)。留取肝、肾、脑等标本。4.实时定量RT-PCR：分别检测肾组织晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、IGF-1R和klotho mRNA,脑组织IGF-1R和klotho mRNA,肝组织IGF-1R mRNA的表达水平。5. Western Blot:检测肾和脑组织Klotho蛋白、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及IGF-1R表达,肝组织晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及IGF-1R的表达6.免疫组织化学染色：观察肾组织klotho蛋白、磷酸化的胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)蛋白表达。结果：1.各组动物32周龄存活率：IR组为35%(7／20),TMP+AG组85%(17／20),CN组为100%(20／20)。IR组存活率明显低于CN组(P<0.05),TMP+AG组存活率均明显高于IR组(P<0.05)。2.FPG、FINS和GSP检测结果：8周龄时,模型组FPG、FINS、IRI和GSP含量均高于CN组(P<0.05)。用药8周(16周龄)时,TMP+AG组FPG、FINS、IRI和GSP均低于IR组(P<0.05),高于CN组(P<0.05)；用药24周(32周龄),TMP+AG组FPG和FINS较IR组进一步降低(P<0.05), FINS和IRI仍高于CN组；TMP+AG组与CN组间GSP差异无统计学意义。3.生化指标检测结果：各组血清TG、TC和Cr差异无统计学意义,TMP+AG组的BUN较IR组明显下降(P<0.05)4.实时定量RT-PCR结果：(1)肾组织RAGE mRNA表达：IR组显著高于CN组(P<0.05)。TMP+AG组明显低于IR组(P<0.05),与CN组差异无统计学意义。(2)IGF-lR mRNA表达：IR组脑、肝、外周血淋巴细胞较CN组明显降低(P<0.05)。TMP+AG组脑、肝组织较IR组明显升高(P<0.05),外周血淋巴细胞较IR组降低(P<0.05)；CN组、IR组和TMP+AG组间肾组织表达均无明显差异。(3)Klotho mRNA表达：IR组肾、脑、外周血淋巴细胞较CN组明显降低(P<0.05)。TMP+AG组肾、脑组织较IR组明显升高(P<0.05),与CN组比较无统计学差异。TMP+AG组外周血淋巴细胞与IR组差异无统计学意义。5. Western Blot结果：(1)肾组织RAGE蛋白表达：IR组显著高于CN组(P<0.05)。TMP+AG组明显低于IR组(P<0.05),与CN组差异无统计学意义(2)IGF-1R蛋白表达：IR组脑、肝、肾较CN组明显降低(P<0.05)。TMP+AG组脑、肝、肾组织较IR组明显升高(P<0.05)。(3) Klotho蛋白表达：IR组肾组织表达较CN组明显降低(P<0.05)；TMP+AG组较IR组明显升高(P<0.05),与CN组比较无统计学差异。脑组织未检测到该蛋白表达。6.免疫组化结果：(1) Klotho蛋白表达：IR组肾组织Klotho蛋白表达(阳性细胞胞浆被染成棕黄色,见图3)较CN组明显降低(P<0.05),TMP+AG组较IR组表达明显增加(P<0.05),和CN组之间差异无统计学意义(P>0.05),(2)IGF-1R蛋白表达：IR组肾脏远曲小管和集合小管IGF-1R蛋白表达较CN组减少(P<0.05)；TMP+AG组较IR组增加,与CN组间差异无统计学意义。结论：1.STZ可以诱导出生当日Wistar大鼠产生胰岛素抵抗。该胰岛素抵抗大鼠FPG、FINS、IRI和GSP随时间延长而升高,其存活时间明显缩短。2.该IR大鼠肾组织Klotho mRNA和蛋白表达下调,RAGE mRNA和蛋白表达上调；应用TMP+AG治疗可使大鼠肾组织KlothomRNA和蛋白表达上调,RAGE mRNA和蛋白表达下调,并使大鼠存活时间明显延长。3.TMP+AG延长IR大鼠存活时间作用与调控IR大鼠多器官组织的Ins／IGF-1信号系统功能的平衡有关。提示正常生命的维持需要Ins／IGF-1信号系统功能的相对稳定。