【摘 要】
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急性髓细胞白血病（AML）是髓系原始细胞在血液,骨髓和其他组织中的克隆性扩增,是一种高发于成年人的常见白血病之一。白血病患者体内所含有的白血病干细胞（LSC）具有自我更新和增殖
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急性髓细胞白血病（AML）是髓系原始细胞在血液,骨髓和其他组织中的克隆性扩增,是一种高发于成年人的常见白血病之一。白血病患者体内所含有的白血病干细胞（LSC）具有自我更新和增殖能力,这也是许多白血病患者通过治疗后依旧复发的主要原因。ORP4L是氧化固醇结合蛋白家族（ORPs）成员中的一员,在LSCs中选择性表达而在HSCs中不表达;以往研究表明小分子化合物OSW-1可以通过选择性靶向ORP4L和OSBP这两种氧化固醇结合蛋白达到杀灭肿瘤细胞的作用,但由于其对正常细胞毒性过大无法成为临床治疗的候选良药。于是我们将其改构,LYZ-81则是通过改构OSW-1而得到一种类似物。迄今为止,世界范围内也没有创造出治愈白血病的良药。我们通过小分子干扰沉默LSCs内的ORP4L后,发现LSCs死亡率增加,集落形成能力降低,根据此现象我们判断ORP4L在LSCs的生存和增殖及其干性维持方面起到至关重要的作用;其次利用表面离子共振技术得知,LYZ-81与ORP4L具有较好的亲和结合能力;IC50检测结果发现LYZ-81细胞毒性远低于OSW-1,LYZ-81处理LSCs以及LYZ-81刺激LSCs后再将ORP4L过表达恢复的实验结果与将LSCs中的ORP4L敲低的实验结果对比可以得出小分子化合物通过靶向ORP4L选择性清除LSCs。免疫共沉淀和免疫荧光共聚焦实验证明ORP4L与Gαq/11/PLCβ3在细胞膜上相互作用,并形成复合物来调节Ca2+依赖的线粒体呼吸进而维持LSCs细胞的能量稳态;免疫蛋白印迹实验结果中关于自噬标志性蛋白LC3的结果发现LYZ-81通过靶向ORP4L导致ORP4L与Gαq/11/PLCβ3复合物难以形成,下游信号传递受阻,从而导致细胞能量供应受损从而诱发自噬途径导致细胞死亡。综上诉,ORP4L被认为是药物开发的潜在新目标。由于LYZ-81选择性地破坏ORP4L的功能从而导致LSCs能量代谢途径受损,进而自噬而亡。因此LYZ-81可能成为用于治愈AML或其他白血病的药物开发的起始分子。
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