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研究背景：
脑血管病(cerebrovasculardisease，CVD)已经成为世界范围内危害人类健康和生命的重要疾病，具有很高的发病率、致残率与死亡率，给个人、家庭及社会带来沉重的负担。我国的CVD发病率和死亡率明显高于西方发达国家。近几年的统计资料表明，脑血管病在我国北方一些城市已经上升为第一位，其中缺血性卒中(Ischemic stroke，IS)的发病率占CVD发病率的80％以上。因此研究缺血性脑血管病的危险因素及作用机制对防治此类疾病有重要的理论和现实意义。多数研究提示IS的发病不仅与常见的传统危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、心脏病、高同型半胱氨酸血症有关，而且具有一定的遗传易感性。
动脉粥样硬化的形成和发展是心、脑血管疾病的主要病因。而最近的研究表明PCSK9基因和AHSG基因，通过不同机制作用于动脉粥样硬化的形成和发展。因此本研究选取了PCSK9基因和AHSG基因这两个动脉粥样硬化相关基因，采用候选基因病例对照的研究方法，分析了PCSK9基因(rs505151、rs562556、rs11591147)和AHSG基因(rs4917、rs4918)位点的基因型和等位基因在IS组、IS亚组及对照组中频率分布异常，从而探讨PCSK9基因和AHSG基因多态性和中国北方汉族人群IS的相关性，为更详尽的了解发病潜在的遗传机制提供分子流行病学依据，为早期诊断IS提供更多的分子生物学指标。
研究方法：
采用病例-对照研究方法，病例组选取中国北方汉族缺血性脑卒中患者，共380例，其中男性229例，女性151例，年龄40-80岁间，均为汉族，彼此无亲缘关系;选取性别、年龄与IS组相匹配的健康个体350例作为对照，男性201例，女性149例;在此基础上将IS组按病因不同分为大动脉粥样硬化性脑梗死(Large-artery atherosclerosis，LAA)和小动脉闭塞组(Small-artery occlusion，SAO)。应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测PCSK9基因(rs505151、rs562556、rs11591147)和AHSG基因(rs4917、rs4918)位点多态性，基因分型结果经过双脱氧末端终止测序法、基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱法(MALDI-TOF)进一步确认。用拟合优度x2检验验证每个位点SNP基因型分布频率是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用SPSS17.0统计软件x2检验各个位点基因型、等位基因型在对照组与IS组及各亚组中的频率分布差异、风险度分析，最后结合临床资料，对相关数据进行Logistic回归分析，排除传统混杂因素的干扰，以P＜0.05为检验水准。利用SHEsis在线软件对PCSK9基因的3个SNPs位点进行连锁不平衡分析和单倍型分析。
研究结果：
1、所有研究对象的每个SNPs基因型在抽样群体中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05)，说明所选取的样本具有人群代表性适合做遗传学分析。
2、PCSK9基因rs505151位点多态性在缺血性脑卒中组与对照组的频率分布:G等位基因频率在LAA亚组明显高于对照组(P=0.022)。
3、AHSG基因rs4917位点多态性在缺血性脑卒中组与对照组的频率分布:该位点的C等位基因频率在IS组明显高于对照组(P=0.040)。携带CC基因型的个体发生IS的危险经过Logistic回归分析校正各种混杂因素后仍有统计学差异，发病危险度增加到1.429倍(OR=1.429，95％CI:1.041-1.962; P=0.029)。
4、AHSG基因rs4918位点多态性在缺血性脑卒中组与对照组的频率分布:该位点的GG基因型和G等位基因频率在IS组明显高于对照组(P=0.021和P=0.006)。LAA组和对照组比较，rs4918位点的GG基因型和G等位基因频率的分布也是有统计学差异的(P=0.012和P=0.003)。携带GG+CG基因型的个体发生IS的危险经过Logistic回归分析校正各种混杂因素后仍有统计学差异，发病危险度增加到1.484倍(OR=1.484，95％CI:1.083-2.033; P=0.014)。与SAO组的发病无关。
5、PCSK9基因rs562556和rs11591147两个位点与中国人群IS及其亚组发病无相关性。
6、PCSK9基因单倍型在对照组与IS组中的分布频率:AAG单倍型在IS组中的分布频率明显低于对照组，AAG单倍型可能是一种保护性的单倍型，(OR=0.778;95％:0.627-0.966; P=0.023); AGG单倍型IS组中的分布频率明显高于对照组，携带AGG单倍型的个体，患缺血性卒中的风险率增加至1.481倍(OR=1.481;95％CI:1.092-2.009; P=0.011)。
7、PCSK9基因rs505151、rs562556和rs11591147位点之间不存在连锁不平衡。
结论：
1、PCSK9基因rs505151的G等位基因可能是中国北方汉族人群患大动脉粥样硬化性脑梗死的风险因素。
2、AHSG基因rs4917位点的C等位基因能够增加中国北方汉族人群患缺血性脑卒中的风险。
3、AHSG基因rs4918位点的GG基因型能够增加中国北方汉族人患缺血性脑卒中和大动脉粥样硬化性脑梗死的发病风险，其风险性主要来源于G等位基因。
4、PCSK9基因rs562556和rs11591147位点与中国人群缺血性脑卒中发病无相关性。
5、PCSK9基因AAG单倍型可能是IS的保护性单倍型，AGG单倍型可能是IS的风险单倍型。